II sistema neurofisiologico dello stress è essenzialmente un sistema di allarme che si attiva ogni qualvolta si genera una discrepanza tra le aspettative dell'individuo e la realtà. La mancanza d'informazioni, la perdita del controllo, l'impredicibilità possono produrre una condizione definita "allostasi". L'allostasi, rappresenta la risposta adattati va dell'organismo a stimoli stressogeni ed è prodotta dall'attività congiunta del sistema nervoso centrale, dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e del sistema immunitario/proinfiammatorio mediante alcuni mediatori chimici, come l'adrenalina, i glucocorticoidi (cortisolo), le citochine (o interleuchine, IL), che agiscono su recettori specifici localizzati in organi e apparati differenti.1 Lo scopo dell'allostasi è quello di sviluppare la migliore capacità omeostatica dell'individuo, aumentando le sue chance di sopravvivenza. Il perdurare della condizione stressogena (stress cronico) può produrre il cosiddetto "carico allostatico", caratterizzato da un'aumentata attività dei mediatori dell'allostasi sulle loro cellule bersaglio, che conduce a fenomeni di desensibilizzazione recettoriale e danno tissutale.2"4 Gli effetti del carico allostatico sono rappresentati da drammatiche conseguenze come insonnia, disturbi mentali (tra cui ansia e depressione) e varie patologie cardiovascolari.
Sonno e stress
un articolo da rifinire da facts news and views .Anche se l'associazione tra sonno e stress è ben nota, un approccio più sistematico è emerso solo dagli anni Ottanta, quando è stato osservato che il sonno a onde lente (stadi 3 e 4 del sonno non-REM - slow-wave-sleep, SWS) rappresenta uno dei bersagli specifici dello stress.5 Nel modello animale, la somministrazione di CRH (Cor-ticotropin-Releasing Mormone) induce un aumento del tempo di veglia, grazie all'azione eccitatoria del CRH su alcune strutture sottocorticali come il locus coeruleus, l'amigdala, l'ippocampo e alcuni nuclei ipotalamici,6 In modelli sperimentali umani la somministrazione di CRH induce un incremento dei livelli di arousal, con iperattività neurovegetativa e riduzione del SWS.7-8 Gli effetti del cortisolo sul sonno appaiono invece più complessi di quelli del CRH in quanto oltre a quelli diretti si sovrappongono gli effetti mediati dall'inibizione del CRH.9 D'altra parte, il sonno stesso influenza l'asse HPA: negli individui normali, infatti, la frammentazione del sonno notturno si associa a una più elevata attività del sistema HPA (con incremento dei livelli plasmatici di cortisolo), determinando quindi un circolo vizioso in cui le due alterazioni si autopotenziano a vicenda.,10 Gli stessi meccanismi di attivazione dell'asse HPA che contribuiscono alla risposta allostatica possono essere amplificati dall'alterazione del sonno, che in ultima analisi potrebbe rappresentare il fattore cruciale per indurre il passaggio dalla condizione di allostasi a carico allostatico. Questo aspetto assume un'importanza cruciale relativamente alle relazioni esistenti tra alterazioni croniche del sonno, stress e neurogenesi ippocampale (NG).
Stress, alterazione del sonno e neurogenesi ippocampale
La scoperta che i recettori per i glucocorticoidi sono abbondantemente espressi nella formazione ippocampale,13 ha condotto molti ricercatori a fecalizzare la loro attenzione proprio sull'ippocampo come regione cerebrale target dello stress. A questo riguardo è ampiamente descritto come elevati livelli di glucocorticoidi alterino sia la struttura che la funzione ippocampale.4'14 Da un punto di vista morfologico, le conseguenze dell'insulto ormonale includono la riduzione del volume ippocampale, sottesa a sua volta da alterazioni del trofismo dendritico e da riduzione della NG.4'14 Sul piano funzionale, lo stress cronico è generalmente associato alla riduzione dell'eccitabilità ippocampale e dei meccanismi di potenziamento a lungo termine, che in ultima analisi conducono a un'alterazione della funzione ippocampale.14'15
Recentemente è stato ipotizzato che il meccanismo fisio-patogenetico di alcuni disturbi mentali associati allo stress, come la depressione, risieda proprio in una perdita di neuroni o in un'alterazione della NG ippocampale (la cosiddetta neurogenesis hypothesis).: Questa ipotesi trova ilsuo razionale negli effetti negativi sulla NG e sul trofismo dendritico indotti dall'incremento plasmatico dei livelli di cortisolo che si ritrovano tipicamente nella depressione.19 Per quanto riguarda le relazioni tra sonno e NG, alcuni studi hanno dimostrato che la deprivazione del sonno o la sua restrizione può interferire selettivamente con la NG.20"23 Anche la deprivazione di una sola notte di sonno presenta un debole effetto sul tasso basale di proliferazione e di sopravvivenza cellulare a livello ippocampale, così come la restrizione del tempo totale di sonno di una notte non permette l'incremento di NG che normalmente si associa ad apprendimenti ippocampo-dipendenti.20'23'24 Inoltre, dato che la deprivazione di sonno altera specificamente la formazione di memorie ippocampo-dipendenti,25-26 si potrebbe ipotizzare che la perdita di sonno possa interferire con le funzioni cognitive, influenzando alcuni stadi specifici della NG ippocampale a carico del giro dentato. I meccanismi mediante i quali l'alterazione del sonno influenza la NG ippocampale sono ancora parzialmente sconosciuti. È stato proposto che l'effetto inibitorio della deprivazione di sonno sulla NG sia indirettamente legato a un incremento dei livelli di stress,21 e in particolare dei glucocorticoidi.11 A questo riguardo è stato osservato che una prolungata deprivazione del sonno si associa ad alterazioni della regolazione dell'asse HPA simili a quelle osservate nella depressione27-28 e che bassi livelli plasmatici di glucocorticoidi possono prevenire la soppressione della NG ippocampale indotta dalla deprivazione di sonno.21 Per contro, alcuni studi in ratti surrenaloctomizzati hanno recentemente dimostrato che la prolungata perdita di sonno può inibire la NG ippocampale indipendentemente dall'incremento di glucocorticoidi.20-22 Oltre ai glucocorticoidi, molti altri fattori possono essere modulati dalla deprivazione di sonno, e alcuni di questi potrebbero rappresentare il legame tra la deprivazione di sonno e la riduzione della NG. A questo riguardo, è stato dimostrato che la serotonina promuove la NG29 e che la riduzione della NG ippocampale a seguito di deprivazione o alterazione del sonno potrebbe essere correlata a un incremento dei livelli plasmatici o centrali di IL proinfiammatorie, come l'IL-6 e il tumor necrosis factor-a.30"33 Sulla base di questi dati è stato ipotizzato che un'alterazione cronica del sonno, inibendo la NG, possa contribuire all'eziologia della depressione e di altre patologie correlate allo stress.12
Nuovi aspetti psicofisiologici del sonno: la Sleep Slow Oscillation
Recentemente è stato dimostrato che gli effetti omeostatici del SWS sono legati a lente oscillazioni del potenziale di membrana dei neuroni corticali (<1 Hz). Gli studi di registrazione intracellulare del gruppo di Mircea Steriade, effettuati in animali che dormono in modo naturale, hanno dimostrato che durante la veglia il potenziale di membrana dei neuroni corticali rimane stabile a circa -65mV. Durante il SWS il potenziale diventa bifasico, presentando armoniche oscillazioni tra -85mV e -65mV, che interessano tutti i neuroni corticali sia eccitatori sia inibitori.34"41 Questo comportamento è stato definito da Mircea Steriade Slow Oscillation (SO) e rappresenta il fenomeno cellulare di base del SWS. La SO è caratterizzata da periodi in cui l'attività di scarica neuronaie (e sinaptica) è sovrapponi-bile in termini sia di frequenza sia di coerenza spaziotemporale a quella presente durante il sonno REM e la veglia (up-state, durata circa 500-700 msec); questi periodi si alternano ad altri di profonda iperpolarizzazione, con silenzio elettrico corticale e quindi assenza di qualsiasi attività di network (down-state, durata circa 500-700 msec). L'up-state è sostenuto da un incremento dell'attività sinaptica glutammatergica, mentre il down-state dall'apertura di specifici canali al K+.42"44 La SO generata a livello corticale è trasmessa al nucleo reticolare talamico e da questo ai nuclei talamo-corticali, così come ad altre strutture sottocorticali come il prosencefalo basale, l'ippocampo ecc.4345 Questo comportamento cellulare è stato identificato anche sull'EEG umano46"48 e rappresenta il fenomeno cellulare fondamentale che sottende l'attività neurale nel SWS (sonno non-REM stadi 3 e 4 o sonno delta)49 e tutte le sue espressioni integrate, come i complessi K, i fusi del sonno e le onde delta. Nell'uomo la SO, definita Sleep Slow Oscillation (SSO) presenta alcune caratteristiche morfofunzionali: 1) spazzola la corteccia umana con una frequenza di una al secondo comportandosi come un'onda viaggiante; 2) presenta uno specifico sito di origine, più frequentemente localizzato nelle regioni corticali anteriori (corteccia prefrontale), e si propaga tipicamente verso le regioni posteriori; 3) presenta un'alta riproducibilità tra le notti e tra i soggetti (Figura i).46-48 Oltre a queste proprietà spaziali e dinamiche, è stata dimostrata una stretta relazione tra la SSO e la plasticità sinaptica che sottende da un lato l'apprendimento implicito e dall'altro la memoria dichiarativa.50-51 Queste caratteristiche spaziali, dinamiche e funzionali rendono la SSO un fenomeno chiave per quantificare la qualità del sonno, per caratterizzare alcune funzioni del sonno e per studiare la connettività corticale. Infine, la SSO sembra giocare un ruolo chiave nell'ipotesi che vede il sonno come modulatore dell'omeostasi sinaptica, ovvero mediante il fenomeno del depotenziamento sinaptico (down-scaling) che riduce l'incremento del peso sinaptico indotto dalla veglia (up-scaling).52'^3 Recentemente, grazie al modello rappresentato dalla simulazione del volo umano su Marte, abbiamo studiato la modulazione dello stress sul sonno, e in particolare sulla SSO, in condizioni ambientali caratterizzate da confinamento sociale e spaziale, elevato carico di lavoro, turni ed emergenze. Questo modello risulta particolarmente interessante in quanto identifica una stretta relazione pre-nosologica tra il cortisolo, il pattern di sonno e alcune caratteristiche della struttura e del mapping della SSO. Abbiamo osservato come alti livelli di cortisolo si associno a una significativa riduzione delle origini e più in generale del riconoscimento delle SSO, in particolare nelle regioni fronto-centro-parietali ,54
Conclusioni
In conclusione, si può ipotizzare che il perdurare della condizione di stress con alterazioni del sonno (soprattutto quelle legate alla SSO) possa condurre verso una fase caratterizzata da alterazioni emotive, cardiovascolari e comportamentali tipiche del carico allostatico. Infatti, sulla base dell'ipotesi di Tenoni e Girelli,52'53 la significativa riduzione del SWS e delle SSO associata allo stress potrebbe indurre una conseguente alterazione del down-scaling sinaptico e quindi delle funzioni corticali. Sul piano fisiopatogenetico, le perturbazioni delle funzioni cognitive associate alle alterazioni del sonno, potrebbero essere ricondotte proprio all'abnorme evoluzione dei livelli sinaptici corticali che si verifica nel soggetto stressato durante la notte.55-56
Risulta quindi evidente come lo studio della SSO possa essere utilizzato in campo preclinico per caratterizzare e identificare molteplici condizioni borderline, che seppur prive di manifestazioni clinìche definite, condizionano la vulnerabilità soggettiva verso lo sviluppo di patologie correlate allo stress. Ciò potrebbe contribuire all'identificazione di indici predittivi di rischio e quindi di contromisure ad hoc (ad es. la stimolazione elettrica transcranica)31 al fine di confinare le manifestazioni correlate allo stress esclusivamente all'ambito prenosologico.
Bibliografia
orso castano :si sta verificando un pericoloso allentamento delle concezioni unitarie del cervello , piu' sul lato clinico oservazionale che sul lato delle neuroscienze. Non vorremmo che questo bisogno corrispondesse piu' ad un disease mongering che ad una reale , neuroscientificamente documentata e biologica realta' clinica. La negazione , o meglio la messa sullo sfondo delle neuroscienze sta producendo , forse, velocemente, disease mongering, che , a loro volta, produrranno un nuovo DSM5 , ad uso funzionale (parliamo di ipotesi, cosi' almeno si spera) della produzione di nuovi farmaci il cui uso sul piano clinico potrebbe essere fortemente problematico. Rivendicare l'unicita' del funzionamento su basi neurofisiologiche, del cervello , spostare l'attenzione delle neuroscienze sul pre-nosologico, insomma fare della prevenzione sulla base di precise conoscenze biologiche scientifiche , non e' allora essere dei biologisti reazionari, "organicisti"si diceva una volta, ma significa studiare il corpo umano, rispettarne l'unicita', prendersene cura scientifica, non frantumarlo per secondi fini......
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