orso castano: questa serie di articoli tratti da Le  scienze mostrano come vanno , nel tempo, modificandosi le nostre conoscenze sul RNA e sul suo ruolo codificante funzioni diverse dal DNA. Resta sullo sfondo la necessita' di approfondire le relazioni tra ambiente ed RNA, possibile ponte tra la Cellula e l'ambiente esterno

21 maggio 2012

Un nuovo ruolo dell'RNA che influenza migliaia di geni

identificata una "quinta" base nucleotidica dell'RNA messaggero che potrebbe cambiare completamente i modelli di espressione genica. Si tratta di una forma modificata di mRNA, la molecola deputata alla trascrizione dell'informazione genetica contenuta nel DNA, ottenuta con la metilazione. I meccanismi epigenetici di regolazione sono quindi da estendere all'RNA.....Se le scoperte della genetica hanno segnato la seconda metà del XX secolo, altrettanto promette di fare nel XXI l'epigenetica, lo studio delle modificazioni del DNA che consentono di regolare l'espressione dei geni in modo opportuno, che appare ormai un territorio scientifico ancora in gran parte inesplorato, ma molto promettente e ricco di sorprese.

L'ultima in ordine di tempo è riportata sulla rivista “Cell” a firma di un gruppo di ricercatori del Weill Cornell Medical College di New York che hanno scoperto che lo stesso tipo di meccanismi che producono modificazioni al comportamento del DNA si possono osservare per l'RNA. Addirittura, gli autori ritengono che le loro scoperte siano tali da rivoluzionare il nostro modello dell'espressione genica. 

In particolare, si è scoperto che l'RNA messaggero (mRNA) viene spesso modificato dal legame della base adenina a un gruppo metile, secondo il processo noto come metilazione, che rappresenta il cardine dei meccanismi epigenetici che riguardano il DNA. 

Le analisi condotte da Samie R. Jaffrey, professore associato di farmacologia del Weill Cornell Medical College e coautore dello studio, mostrano infatti la presenza di una sorta di quinta base nucleotidica, la N6-metiladenosina (m6A) che pervade il trascrittoma. I ricercatori stimano inoltre che circa il 20 per cento dell'mRNA sia di regola metilato. Inoltre, a contenere m6A sono circa 5000 molecole di mRNA, il che significa che questa modificazione probabilmente ha effetti di vasta portata sulle modalità con cui vengono espressi i geni.In realtà la forma m6A fu scoperta per la prima volta nel 1975, ma all'epoca gli studiosi ritenevano che potesse trattarsi di una contaminazione di altre molecole di RNA. 
“Il risultato riscrive i concetti fondamentali della composizione dell'mRNA poiché per 

50 anni nessuno aveva pensato che questa molecola potesse presentare modificazioni interne in grado di controllarne la funzione”, ha spiegato Jaffrey. “Sappiamo che DNA e proteine sono modificate da legami chimici che ne alterano profondamente la funzione sia nello stato di salute sia in quello di malattia, mentre finora si riteneva che l'mRNA fosse solo un intermediario tra DNA e sintesi delle proteine: ora sappiamo che si tratta di una molecola ben più complessa, e i difetti nella sua metilazione possono portare anche a patologie”.
In effetti gli stessi ricercatori hanno dimostrato che il gene di rischio per l'obesità (fat mass and obesity-associated, FTO) codifica per un enzima in grado di invertire la modificazione, riportando l'adenosina al suo stato normale. Quando però ll gene FTO è mutato, si ha la produzione di una forma iperattiva dell'enzima, che determina la presenza di bassi livelli di m6A e di conseguenza porta ad anomalie nel metabolismo che spingono il soggetto a un'eccessiva assunzione di cibo, preludendo all'obesità.

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Scoperta una nuova funzione dell'RNA

Alcune molecole di RNA (acido ribonucleico) svolgono una funzione del tutto inaspettata:

creare falsi bersagli per confondere e dirottare una serie di molecole che potrebbero legarsi, inattivandolo, 

all'RNA messaggero, la molecola che 

presiede alla sintesi delle proteine. Queste particolari molecole di RNA sono state 

chiamate RNA decoy.

La scoperta, pubblicata sulla rivista "Cell", è frutto del lavoro d un gruppo di ricercatori dell'Università Sapienza di Roma, nel quadro di una ricerca promossa da Telethon e dall'Associazione di genitori Parent Project Onlus.

L'RNA decoy entra in azione quando è particolarmente importante che l'attività dell'RNA messaggero non venga disturbata e, in particolare, nel corso di una fase fondamentale e delicata della vita della cellula: quella del differenziamento.

L'RNA non codificante sembra il responsabile dell'aumento di complessità che caratterizza i mammiferi in generale e l'uomo in particolare

La fase di differenziamento comporta infatti un profondo cambiamento nella cellula e richiede una produzione di proteine ben superiore al normale. Solitamente, per mantenere al giusto livello la quantità di proteine prodotte, entrano in azione particolari molecole, appartenenti alla classe dei micro-RNA, che si legano all'RNA messaggero e lo degradano. Se ciò però avvenisse durante il differenziamento, la cellula andrebbe incontro a un disastro; per impedire questa evenienza interviene così l'RNA decoy.

In questa ricerca i biologi, oltre a scoprire l'RNA decoy, hanno in particolare dimostrato che la sua azione è fondamentale per la corretta sintesi di proteine che svolgono un ruolo chiave nella creazione di nuove cellule muscolari: nei pazienti sofferenti di distrofia muscolare di Duchenne vi è, a livello cellulare, proprio una carenza di un particolare RNA decoy: il linc-MD1. La scoperta apre dunque interessanti prospettive per nuove strategie terapeutiche in questa patologia.


La ricerca rappresenta inoltre 

un progresso nella comprensione delle funzioni di quella consistente parte del genoma umano che non è preposta alla sintesi delle proteine, ma ad altre attività, finora rimaste per lo più sconosciute.

Nelle cellule di mammifero solo una piccola percentuale del DNA dà luogo a RNA destinato a venire tradotto in proteine, mentre una significativa parte di esso è trascritta in RNA non codificanti, come appunto l'RNA decoy. Proprio l'RNA non codificante sembra essere responsabile dell'aumento della complessità delle funzioni che caratterizza l'organismo dei mammiferi in generale, e dell'uomo in particolare.

"Una delle domande fondamentali a cui biologi molecolari e genetisti hanno da sempre cercato di rispondere - spiega Irene Bozzoni, che ha diretto lo studio - è quale sia la base genetica dell'aumento della complessità funzionale dell'uomo rispetto a organismi semplici. Gli sforzi compiuti nel sequenziamento e nell'analisi dei genomi ci hanno all'inizio sorpreso perché indicavano che tra un moscerino e un uomo il numero di geni che producono proteine non è molto diverso, mentre ciò che aumentava proporzionalmente alla complessità era il DNA non codificante".

L'identificazione di una nuova, importante funzione dell'RNA conferma dunque l'idea che ciò che distingue gli animali più evoluti dagli organismi più semplici non è tanto il numero delle proteine quanto la complessità dei meccanismi di regolazione.