La sindrome di Leigh, conosciuta anche come “encefalopatia necrotizzante subacuta”, è dovuta a degenerazione dei gangli della base (un gruppo di formazioni di sostanza grigia situate nella profondità degli emisferi cerebrali e deputate al controllo dei movimenti), quasi sempre letale. Esordisce clinicamente nell’infanzia, con ritardo psicomotorio, ipotonia generalizzata, insufficienza respiratoria fino all’apnea, “pianto di gatto” (pianto debole), progressiva perdita della vista e dell’udito, atassia, incoordinazione motoria, difficoltà ad alimentarsi, astenia, crisi epilettiche e regressione psicomotoria. Altre manifestazioni possono includere segni piramidali con aumento dei riflessi tendinei e del tono muscolare, retinite pigmentosa, PEO, sordità e neuropatia periferica. Le manifestazioni viscerali comprendono cardiopatia ipertrofica, epatopatia con infiltrazione di grasso nelle cellule epatiche, episodi di vomito ricorrente o degenerazione dei tubuli renali. L’esordio è spesso acuto e può coincidere con episodi febbrili o può seguire un attacco convulsivo.
La diagnosi di questa malattia è solitamente posta con la risonanza magnetica, che mette in evidenza un aumento del segnale in alcune regioni del cervello (nuclei della base, nucleo olivare inferiore, talamo, sostanza nera ecc), tipicamente simmetriche.
Il tipo di ereditarietà della malattia di Leigh dipende dallo specifico difetto genetico, potendo essere autosomico recessivo (ovvero, la malattia si manifesta quando entrambe le copie del gene sono mutate), X-linked recessivo (con comparsa di malattia tipicamente nei maschi) e a ereditarietà matrilineare (per mutazioni del mtDNA). Il difetto biochimico alla base di questa sindrome può essere a carico dell’enzima piruvato carbossilasi o dei componenti della catena respiratoria (complessi I, II, IV e V), risultando comunque in un difetto finale nella sintesi dell’ATP.
Una mutazione comune causa della sindrome di Leigh è la mutazione puntiforme T8993G nel gene mitocondriale dell’ATP6, che codifica per una subunità del complesso V della catena di trasporto degli elettroni in condizioni di quasi omoplasmia (> 90% del mtDNA mutato). Questa mutazione è responsabile della forma di sindrome di Leigh ereditata per via materna (definita “MILS”, acronimo dall’Inglese “maternal inherited Leigh sindrome”), oltre che della NARP quando il carico della mutazione è compreso tra 70% e 90%.
La MILS è una devastante encefalopatia che esordisce generalmente nel primo anno di vita ed è caratterizzata da ritardo di sviluppo, crisi epilettiche, ipotonia, mioclono, atassia, atrofia ottica, neuropatia periferica, regressione psicomotoria, retinopatia pigmentosa e acidosi lattica. Il decesso avviene generalmente nei primi anni di vita. Quando la percentuale di mtDNA mutato è compresa tra il 70% e il 90% si osserva una sindrome meno grave, a esordio più tardivo, caratterizzata da neuropatia, atassia e retinite pigmentosa (NARP). Sono stati descritti, seppur raramente, casi di bambini affetti da MILS che, sopravvissuti fino all’età adulta, con la crescita sviluppavano un fenotipo tipo NARP, molto più benigno.
Esistono inoltre molti geni nucleari che possono associarsi a sindrome di Leigh (BCS1L, NDUFA10, SDHA, NDUFS3-4-7-8, NDUFAF2, NDUFA2, DLD, C8orf38, SURF1, COX15, FOXRED1, SCO-2).
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