rea key: epigenetica: ambiente e salute : ricerche del CPHHD

AP

NIH Announces the Funding of The Centers for Population Health and Health Disparities

NIH Announces Ten Awards for Centers for Population Health and Health Disparities
The National Cancer Institute (NCI); the National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI); and the Office of Behavioral and Social Sciences Research (OBSSR) at the National Institutes of Health (NIH) are partnering to provide funds to continue the Centers for Population Health and Health Disparities (CPHHD) program. This program responds to a strategic priority at the NIH to address disparities and inequities in the prevalence and outcomes of several diseases, particularly cancer and heart disease. The CPHHD program requires transdisciplinary research involving social, behavioral, biological, and genetic research to improve knowledge of the causes of health disparities and devise effective methods of preventing, diagnosing and treating disease and promoting health. Some of the previously funded Centers will continue to be supported, while others are new Centers. The applications that were selected for funding were those that received the top scores during NIH peer review.

List of Funded Centers

APPLICAZIONE DI STRATEGIE interdisciplinari per la  comprensione della disparità di salute

Ricercatori   del Centro Interdisciplinare per la salute disparità di ricerca (CIHDR) presso l'Università di Chicago hanno  studiato entrambi un modello non umano ed un modello umano per  chiarire le interazioni tra l'ambiente sociale e la  biologia animale . Hanno stabilito che i topi socialmente isolati hanno sviluppato uno stato vigilanza e sono  morti con tumori mammari,  in età più giovane dei loro coetanei collocati in gruppo; tale  processo  è stato confermato in un secondo progetto che ha utilizzato topi SV-40 T-antigene. La conclusione preliminare è che lo stress di isolamento sociale in animali non umani promuove lo sviluppo del tumore attivando recettori ormonali stress e prevenire infine la morte delle cellule maligne.  Gli studi su animali hanno isolato  e una suite multiforme, fatta di depressione, solitudine e vigilanza, che è collegata al sistema di stress fisiologico che è secondario all'isolamento sociale. Questi risultati suggeriscono direzioni in cui la ricerca può muoversi per capire meglio queste vie per  esplorare le strategie per la prevenzione e terapia del tumore.

Da modelli animali a modelli umani

.............sono stafattori psicosociali, risposte biologiche, e lo sviluppo del tumore al seno nelle donne afro-americane di nuova diagnosi che vivono a Chicago. I ricercatori hanno utilizzato in casa interviste, indagini dell'ambiente costruitti studiati , e sono  pubblicamente disponibili dati sanitari della comunità geocodificati agli indirizzi dei partecipanti'per  scoprire un percorso con le associazioni significative tra fattori a livello comunitario e le caratteristiche individuali come l'informazione genetica nel  nucleo di una cellula. A livello di comunità, abitazioni fatiscenti, criminalità, e la disorganizzazione sociale generale portano all'isolamento, alle  aggressioni fisiche, ed alla la depressione. Questo ambiente altera la risposta di ormone dello stress (misurata come aumento notturno dei livelli di cortisolo, compresa la risposta di risveglio).Gli investigatori hanno identificato recettori glucocorticoidi nei tumori, nonché nel siero e l'enzima che induce la  glucocorticoidi inducibile chinasi 1, che è coinvolta nella sopravvivenza cellulare. L'espressione di questo enzima si verifica quando l'ormone dello stress viaggia attraverso la membrana cellulare e si lega con il complesso recettore dei glucocorticoidi, creando un ambiente favorevole alla crescita del cancro. Questo è un possibile percorso attraverso il quale, a livello di comunità,  condizioni esterne possono giocare un ruolo nella comparsa del cancro. 

I fattori di stress ambientali e risposta biologica

Questi risultati preliminari hanno stimolato i ricercatori del CPHHDs ad  esaminare la relazione tra stress fisiologico e risultati di salute. Ad esempio, i ricercatori della Ohio State University stanno conducendo uno studio caso-controllo per esaminare come i fattori sociali, comportamentali e biologici che  contribuiscono al rischio elevato di sviluppare lesioni del collo dell'utero tra le donne Appalachi. Uno degli obiettivi della ricerca è quello di utilizzare marker surrogati di infezione da virus di Epstein-Barr cronica per identificare marcatori molecolari associati a stress ambientali che portano a lesioni del collo dell'utero. Dati preliminari indicano che Epstein-Barr titoli antigene sono significativamente più elevati tra le donne con lesioni del collo dell'utero. In un'analisi stratificata aggiustato per età, regione, e la presenza di virus del papilloma umano, i ricercatori hanno trovato una significativa correlazione inversa tra SES e livelli dei  titoli di antigene di Epstein-Barr. Differenze  borderline statisticamente significative sono state osservate tra le donne ad alto rischio di sviluppare il cancro del collo dell'utero e quelli con infezione da virus del papilloma umano. Presso l'Università del Texas Medical Branch a Galveston, gli investigatori stanno collegando i dati sociali, geografici, comportamentali e biologici che contribuiranno ad una migliore comprensione dell'interazione tra stress e salute tra gli ispanici.  La popolazione ispanica presenta il paradosso di alta morbilità e disabilità, ma inaspettatamente bassa mortalità, anche se gli ispanici sono chiaramente svantaggiati nel reddito, istruzione e accesso alle cure sanitarie. I ricercatori hanno analizzato Texas e della California statistiche vitali registri 1999-2001 legate al Censimento 2000 e hanno contribuito alla crescente evidenza che i tassi di mortalità sono notevolmente più bassi tra gli immigrati ispanici, soprattutto in età avanzata, che tra i bianchi non ispanici, ma sono simili tra US- ispanici nati e non-ispanici bianchi. Per comprendere meglio i processi di stress sociali e biologici che contribuiscono a queste differenze, i ricercatori del Texas hanno studiato una coorte di ispanici, non ispanici afroamericani e bianchi non ispanici che vivono vicino a un grande complesso petrolchimico. Analisi preliminari hanno suggerito che i gruppi a basso SES, non ispanici afro-americani e ispanici nati all'estero hanno mostrato maggiore preoccupazione raffineria di pericolo e una maggiore variazione nei punteggi di salute mentale dopo l'esplosione di una raffineria. Gli intervistati avevano modelli simili di disparità di marcatori di stress biologici. Ad esempio, in uno studio caso-controllo che ha seguito il protocollo utilizzato dal centro di Ohio State University, i ricercatori Texas CPHHD anche trovato prove che la riattivazione del virus latente Epstein-Barr (un marcatore per disregolazione immunitaria) è stato associato con una minore SES e minoranza stato etnico. Elevati livelli di interleuchina-6 e interleuchina-10, che segnalano risposta infiammatoria stress, sono stati associati con la distanza da un complesso petrolchimico in modelli multivariati contabilità per età, sesso, etnia, e l'istruzione. Questi primi risultati suggeriscono che SES e le disparità etniche dello stress e la salute sono coerenti tra analisi psicosociali e biologici.

Fattori di stress contestuali e Health Outcomes

Stress biologico cumulativo, o carico allostatico, descrive la risposta fisiologica del corpo umano al suo ambiente nel tempo.................(continua , clicca)

read key :epigenetica: Regolazione epigenetica dei geni del cancro-associate a cancro ovarico Mi Jeong Kwon 1 e giovane Kee Shin 2, *

orso castano: l'epigenetica , studio delle modificazioni del DNA indotto da mi-DNA prodotti dallo stesso DNA su pressione dell'ambiente interno/esterno della cellula , riporta in primo piano "l'ambiente intracellulare" modificato e le cause che modificano questo ambiente. Si evidenzia , sempre piu', l'importanza dell'ambiente in generale dentro il quale viviamo e si apre una vasta discussione su quagli elementi dell'ambiente che possono innescare a cascata processi epigenetici. L'essere umano appare semprepiu' legato all'ambiente in cui vive , agli stili di vita, ai percorsi che compie. 

Epigenetic therapy is highly anticipated as the next player to the molecular target drugs. Epigenetic alterations are maintained even after somatic cell division, and may be causally involved in carcinogenesis. Recent analyzes of cancer genomes has revealed that a significant fraction of tumors can not be represented only by mutations of genes encoding proteins known, and that the epigenetic mutations of the genes are unexpectedly frequent. DNA demethylating drugs and histone deacetylase inhibitors are already approved, and many next-generation epigenetic drugs are in development. Application of epigenetic therapies for solid tumors are trying, and a promising result is available for non-small cell lung cancers. Patients right, right doses and combinations right are crucial for further success, and can be done on the basis of recent advances in mechanistic analysis.

......
da  terapia epigenetica

A differenza dei cambiamenti genetici, le modificazioni epigenetiche, tra cui la metilazione del DNA e modificazioni degli istoni, sono reversibili, il che suggerisce che tali modifiche possano essere promettenti bersagli terapeutici. Pertanto, può essere possibile invertire l'espressione genica aberrante utilizzando farmaci epigenetici che alterano la metilazione del DNA ed i modelli dimodificazione degli istoni. Attualmente, sono stati sviluppati diversi composti epigenetici  che colpiscono la metilazione del DNA ed enzimi deacetilazione dell'istone , e questi sono stati entrambi approvati per l'uso o sono in fase di sperimentazione in studi clinici.

Gli inibitori della DNA metiltransferasi più comunemente usati (DNMTi) sono analoghi nucleosidici, di cui 5-aza-citidina (5-azaC), 5-aza-2'-deossicitidina (5-aza-dC) e Zebularine [116 - 118 ]. Questi DNMTi vengono convertiti in deossinucleotidi trifosfato intracellulare, e possono essere incorporati nel replicare il DNA invece di citosina, intrappolando così DNMT presso i siti dei nucleosidi incorporati. È importante sottolineare che questi inibitori causano la perdita di metilazione del DNA e determinano la ri-espressione dei geni soppressori tumorali o geni che diventati aberranti per tacere dalla metilazione del DNA nelle cellule tumorali, utili nella inibizione della crescita di cellule tumorali o nell'l'induzione di differenziazione cellulare e cancro morte cellulare [ 116 ] ( Figura 2). Entrambi 5-azaC e 5-aza-dC sono stati recentemente approvati dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della sindrome mielodisplastica (MDS) [ 117 ].

Oltre agli agenti demetilazione del DNA, alcuni farmaci che inibiscono HDAC sono in fase di sviluppo come promettenti farmaci anti-cancro, perché la deacetilazione degli istoni è coinvolto nella soppressione geni critici come i geni oncosoppressori. Gli inibitori HDAC (HDACi) sono segnalati per mostrare gli effetti anti-tumorali inibendo la crescita cellulare, promuovendo l'apoptosi o inibire invasione o metastasi. Questi effetti HDACi-indotti sono legati all'induzione dell'inibitore p21 ciclo cellulare, geni pro-apoptotici ed E-caderina, che sopprimono l'invasione delle cellule e delle metastasi attraverso promotore hyperacetylation di questi geni [ 118 , 119 ] ( Figura 2 ). La FDA statunitense ha recentemente approvato suberoylanilide Acid idrossamico (SAHA) nel trattamento del linfoma cutaneo a cellule T, e molti altri HDACi sono in fase di sviluppo e / o testato in studi clinici ( Tabella 3 ).

Di recente interesse è lo sviluppo di farmaci che hanno come target gli enzimi coinvolti nella metilazione, che svolgono anche un ruolo nel silenziamento dei geni soppressori del tumore nel cancro ( Tabella 3 ). Recentemente, 3 Deazaneplanocin A (DZNep) è stato segnalato per esaurire le proteine ​​del gruppo Polycomb, inibire la metilazione dell'istone repressiva compresi H3K27me3 e H4K20me3, e indurre l'apoptosi nelle cellule di carcinoma mammario [ 120 ]. Un piccolo inibitore della molecola è stato anche dimostrato di bloccare H3K9me2 inibendo G9A metiltransferasi istoni [ 122 ]. D'altra parte, poliammine [ 123 ] e oligoamine analoghi [ 124 ] inibire demethylases istoni di H3K4, con conseguente up-regolazione dei geni silenziati aberrante.

Sembra che ci sia un livello di sinergia tra demetilazione del DNA e acetilazione degli istoni nella ri-espressione di geni silenziati nel cancro [ 125 ] e un tipo di trattamento di combinazione viene testato in un trial clinico [ 126 ]. Che le interazioni tra le varie modifiche epigenetiche diventano più chiare, ulteriori trattamenti di combinazione di DNA e inibitori modificazione degli istoni possono essere studiati come approcci promettenti nel trattamento del cancro. Recentemente, una terapia epigenetica combinata, che coinvolge l'inibitore EZH2 istone metiltransferasi e un inibitore HDAC, ha dimostrato di essere efficace nella leucemia mieloide acuta (AML) cellule [ 127 ]. Inoltre, l'inibitore LSD1 inibito la crescita del tumore del colon quando usato in combinazione con un inibitore DNMT [124 ]. Inoltre, questi agenti epigenetici possono essere usati in combinazione con la chemioterapia per aumentare gli effetti antitumorali. Farmaci epigenetici possono alleviare la resistenza ad altri farmaci, come quelli utilizzati in chemioterapia, attraverso la riattivazione dei geni di riparazione del DNA o di altri geni risposta farmacologica ( Figura 2 ) [ 128 ].

Strategie terapeutiche per il targeting della riattivazione di epigeneticamente silenziati tumorali microRNA soppressore o per il targeting CICs che sono refrattari a chemioterapia standard sono anche promettenti ( Figura 2 ) [ 129 ]. Come singolo miRNA può avere più bersagli che sono coinvolti in diverse vie oncogeniche, modulando il livello di un singolo miRNA potrebbe essere efficace nel trattamento di pazienti affetti da cancro . Inoltre, interagendo con  un gruppo di miRNA costantemente liberalizzato in diversi tipi di cancro potrebbe essere una strategia promettente nel trattamento dei pazienti affetti da cancro [ 13 ]. Inoltre, prove emergenti suggeriscono che miRNA sono legati alla regolamentazione del CICs [ 110 ], di conseguenza, gli interventi miRNA-mirati possono anche essere utili come terapie anti-cancro, oltre a correggere l'espressione deregolazione dei geni oncosoppressori o oncogeni nel cancro. Gli antagonisti miRNA potrebbero essere utilizzati per inibire miRNA oncogeni, mentre mimando miRNA o miRNA lentivirali hanno il potenziale per ripristinare miRNA soppressori o per regolare i geni di cellule staminali. Tuttavia, la consegna di queste terapie a base di miRNA-to  tumorali  il tumore rimane una grande sfida.

Oltre alla riattivazione dei geni soppressori tumorali o risposta geni droga, farmaci epigenetici sono stati trovati per geni immunogenicità legati derepress, come antigeni tumore / testicolo, che sono silenziosi in cellule normali ma sono espressi in varie patologie maligne, suggerendo che una combinazione di terapia epigenetica e immunoterapia potrebbe essere utile [ 128 ].

Tuttavia, ci sono diversi problemi nello sviluppo di terapie epigenetiche legate alla non specificità di questi farmaci. Agenti ipometilazione del DNA potrebbe effettivamente promuovere lo sviluppo di alcuni tumori, possibilmente inducendo instabilità cromosomica [ 130 , 131 ]. Simultanea derepressione epigenetico di oncogeni o geni del cancro-promozione, con il restauro di soppressori tumorali da agenti epigenetici, può essere responsabile per la scarsa efficacia o la reiterazione dopo le terapie epigenetiche. Pertanto,  è essenziale la comprensione dei cambiamenti globali nell'espressione genica che si verificano dopo trattamento farmacologico epigenetica............

read key: epigenetica: metilazione>>sviluppo embrionale

orso castano: le dinamiche enzimatiche che portano alla definizzione di classi di enzimi che interagendo con loci specifici del DNA influiscono sulla creazione di microRNA e , quindi, sulla fabbricazione di proteine importanti porterano a nuovi farmaci importanti in grado di bloccare o modificare lle operazioni di queste classi di enzimi. Una vera rivoluzione terapeutica che consentira', quando sara' conclusa, di prevenire e curare molte malattie.

da AGI.it (pubblicato sulla rivista Nature) Ricostruita la struttura molecolare di un enzima della famiglia Tet che agisce sulla metilazione, modificando  epigeneticamente il Dna (entrano nelle prime fasi dello sviluppo embrionale e del cervello e nel cancro)..........e' stato rilevato come l'enzima interagisce con il suo Dna bersaglio, piegando la doppia elica e ponendo le basi per le modifiche in cui e' coinvolto. Si tratta di meccanismi utilizzati anche da altri enzimi che modificano e riparano il Dna ma dotati di dinamiche distinte quando attivati dai Tet. vedi anche :

TET enzimi, TDG e le dinamiche della demetilazione del DNA.(pub med) ed anche (MicroRNA-26a targets ten eleven translocation enzymes and is regulated during pancreatic cell differentiation.)

Kohli RM , Zhang Y .