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Epigenetic therapy is highly anticipated as the next player to the molecular target drugs. Epigenetic alterations are maintained even after somatic cell division, and may be causally involved in carcinogenesis. Recent analyzes of cancer genomes has revealed that a significant fraction of tumors can not be represented only by mutations of genes encoding proteins known, and that the epigenetic mutations of the genes are unexpectedly frequent. DNA demethylating drugs and histone deacetylase inhibitors are already approved, and many next-generation epigenetic drugs are in development. Application of epigenetic therapies for solid tumors are trying, and a promising result is available for non-small cell lung cancers. Patients right, right doses and combinations right are crucial for further success, and can be done on the basis of recent advances in mechanistic analysis.
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da
terapia epigenetica
A differenza dei cambiamenti genetici, le modificazioni epigenetiche, tra cui la metilazione del DNA e modificazioni degli istoni, sono reversibili, il che suggerisce che tali modifiche possano essere promettenti bersagli terapeutici. Pertanto, può essere possibile invertire l'espressione genica aberrante utilizzando farmaci epigenetici che alterano la metilazione del DNA ed i modelli dimodificazione degli istoni. Attualmente, sono stati sviluppati diversi composti epigenetici che colpiscono la metilazione del DNA ed enzimi deacetilazione dell'istone , e questi sono stati entrambi approvati per l'uso o sono in fase di sperimentazione in studi clinici.
Gli inibitori della DNA metiltransferasi più comunemente usati (DNMTi) sono analoghi nucleosidici, di cui 5-aza-citidina (5-azaC), 5-aza-2'-deossicitidina (5-aza-dC) e Zebularine [116 - 118 ]. Questi DNMTi vengono convertiti in deossinucleotidi trifosfato intracellulare, e possono essere incorporati nel replicare il DNA invece di citosina, intrappolando così DNMT presso i siti dei nucleosidi incorporati. È importante sottolineare che questi inibitori causano la perdita di metilazione del DNA e determinano la ri-espressione dei geni soppressori tumorali o geni che diventati aberranti per tacere dalla metilazione del DNA nelle cellule tumorali, utili nella inibizione della crescita di cellule tumorali o nell'l'induzione di differenziazione cellulare e cancro morte cellulare [ 116 ] ( Figura 2). Entrambi 5-azaC e 5-aza-dC sono stati recentemente approvati dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della sindrome mielodisplastica (MDS) [ 117 ].
Oltre agli agenti demetilazione del DNA, alcuni farmaci che inibiscono HDAC sono in fase di sviluppo come promettenti farmaci anti-cancro, perché la deacetilazione degli istoni è coinvolto nella soppressione geni critici come i geni oncosoppressori. Gli inibitori HDAC (HDACi) sono segnalati per mostrare gli effetti anti-tumorali inibendo la crescita cellulare, promuovendo l'apoptosi o inibire invasione o metastasi. Questi effetti HDACi-indotti sono legati all'induzione dell'inibitore p21 ciclo cellulare, geni pro-apoptotici ed E-caderina, che sopprimono l'invasione delle cellule e delle metastasi attraverso promotore hyperacetylation di questi geni [ 118 , 119 ] ( Figura 2 ). La FDA statunitense ha recentemente approvato suberoylanilide Acid idrossamico (SAHA) nel trattamento del linfoma cutaneo a cellule T, e molti altri HDACi sono in fase di sviluppo e / o testato in studi clinici ( Tabella 3 ).
Di recente interesse è lo sviluppo di farmaci che hanno come target gli enzimi coinvolti nella metilazione, che svolgono anche un ruolo nel silenziamento dei geni soppressori del tumore nel cancro ( Tabella 3 ). Recentemente, 3 Deazaneplanocin A (DZNep) è stato segnalato per esaurire le proteine del gruppo Polycomb, inibire la metilazione dell'istone repressiva compresi H3K27me3 e H4K20me3, e indurre l'apoptosi nelle cellule di carcinoma mammario [ 120 ]. Un piccolo inibitore della molecola è stato anche dimostrato di bloccare H3K9me2 inibendo G9A metiltransferasi istoni [ 122 ]. D'altra parte, poliammine [ 123 ] e oligoamine analoghi [ 124 ] inibire demethylases istoni di H3K4, con conseguente up-regolazione dei geni silenziati aberrante.
Sembra che ci sia un livello di sinergia tra demetilazione del DNA e acetilazione degli istoni nella ri-espressione di geni silenziati nel cancro [ 125 ] e un tipo di trattamento di combinazione viene testato in un trial clinico [ 126 ]. Che le interazioni tra le varie modifiche epigenetiche diventano più chiare, ulteriori trattamenti di combinazione di DNA e inibitori modificazione degli istoni possono essere studiati come approcci promettenti nel trattamento del cancro. Recentemente, una terapia epigenetica combinata, che coinvolge l'inibitore EZH2 istone metiltransferasi e un inibitore HDAC, ha dimostrato di essere efficace nella leucemia mieloide acuta (AML) cellule [ 127 ]. Inoltre, l'inibitore LSD1 inibito la crescita del tumore del colon quando usato in combinazione con un inibitore DNMT [124 ]. Inoltre, questi agenti epigenetici possono essere usati in combinazione con la chemioterapia per aumentare gli effetti antitumorali. Farmaci epigenetici possono alleviare la resistenza ad altri farmaci, come quelli utilizzati in chemioterapia, attraverso la riattivazione dei geni di riparazione del DNA o di altri geni risposta farmacologica ( Figura 2 ) [ 128 ].
Strategie terapeutiche per il targeting della riattivazione di epigeneticamente silenziati tumorali microRNA soppressore o per il targeting CICs che sono refrattari a chemioterapia standard sono anche promettenti ( Figura 2 ) [ 129 ]. Come singolo miRNA può avere più bersagli che sono coinvolti in diverse vie oncogeniche, modulando il livello di un singolo miRNA potrebbe essere efficace nel trattamento di pazienti affetti da cancro . Inoltre, interagendo con un gruppo di miRNA costantemente liberalizzato in diversi tipi di cancro potrebbe essere una strategia promettente nel trattamento dei pazienti affetti da cancro [ 13 ]. Inoltre, prove emergenti suggeriscono che miRNA sono legati alla regolamentazione del CICs [ 110 ], di conseguenza, gli interventi miRNA-mirati possono anche essere utili come terapie anti-cancro, oltre a correggere l'espressione deregolazione dei geni oncosoppressori o oncogeni nel cancro. Gli antagonisti miRNA potrebbero essere utilizzati per inibire miRNA oncogeni, mentre mimando miRNA o miRNA lentivirali hanno il potenziale per ripristinare miRNA soppressori o per regolare i geni di cellule staminali. Tuttavia, la consegna di queste terapie a base di miRNA-to tumorali il tumore rimane una grande sfida.
Oltre alla riattivazione dei geni soppressori tumorali o risposta geni droga, farmaci epigenetici sono stati trovati per geni immunogenicità legati derepress, come antigeni tumore / testicolo, che sono silenziosi in cellule normali ma sono espressi in varie patologie maligne, suggerendo che una combinazione di terapia epigenetica e immunoterapia potrebbe essere utile [ 128 ].
Tuttavia, ci sono diversi problemi nello sviluppo di terapie epigenetiche legate alla non specificità di questi farmaci. Agenti ipometilazione del DNA potrebbe effettivamente promuovere lo sviluppo di alcuni tumori, possibilmente inducendo instabilità cromosomica [ 130 , 131 ]. Simultanea derepressione epigenetico di oncogeni o geni del cancro-promozione, con il restauro di soppressori tumorali da agenti epigenetici, può essere responsabile per la scarsa efficacia o la reiterazione dopo le terapie epigenetiche. Pertanto, è essenziale la comprensione dei cambiamenti globali nell'espressione genica che si verificano dopo trattamento farmacologico epigenetica............
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