I recettori del sonno e dell'insonnia

Enrico Sanna, Giovanni Biggio Dipartimento di Biologia Sperimentale, Sezione di Neiiroscìenze e Centro di Eccellenza per la Neurobiologia delle Dipendenze, Università degli Studi di Cagliari
...........L'introduzione, più recente, nella pratica cllnica di molecole ipnotiche non benzodiazepiniche, come zolpi-dem, zaleplon e zopiclone ("Z-drugs"), è stata razionaliz-zata sulla base della loro maggiore selettività d'azione nei confronti di specifici sottotipi di recettori GABAA. Tutta-
I recettori GABA4 e la loro eterogeneità : I recettori GABAA rappresentano il target principale attraverso il quale il neurotrasmettitore GABA invia un segnale inibitorio "rapido" al neurone post-sinaptico; il GABA, comunque, può attivare anche recettori GABAB, che essendo accoppiati a un sistema di trasduzione dipendente da proteine G, mediano un tipo di trasmissione inibitoria più lenta (Figura I).2-3 I recettori GABA^ sono complessi macromolecolari costituiti dall'assemblaggio di 5 distinte subunità glicoproteiche transmembranali la cui disposizione quaternaria è tale da delimitare un canale ionico centrale permeabile selettivamente allo ione CI". Legandosi a questi recettori, il GABA stimola l'apertura rapida del canale e l'ingresso (sotto la spinta del gradiente elettrochimico) di CI" nella cellula post-sinaptica causando iper-polarizzazione e un conseguente aumento della soglia di eccitabilità della membrana cellulare. Ad oggi, sono state identificate e donate 19 diverse subunità recettorlali, divise in classi, e presenti come isoforme multiple: subunità a (a J, p (p\3), y (Y,_3), o, e, ir, Q (oj e 6.2 Sebbene le possibili combinazioni pentameriche (sottotipi) di subunità siano teoricamente innumerevoli, particolari restrizioni determinano il fatto che non tutte le subunità possano co-assemblarsi fra loro e formare recettori funzionali. La forma più comune e più diffusa nell'encefalo comprende i recettori formati da 2 subunità a, 2 subunità (3 e una subunità Y-2 Tuttavia, la subunità Y può essere sostituita con le subunità 6, e o jt, mentre la subunità (3 può essere sostituita
via, sia le classiche BDZ sia gli ipnotici Z-drugs presentano un potenziale di effetti collaterali non trascurabile, come la sedazione diurna residua e, nel lungo termine, tolleranza e dipendenza, che in certi pazienti possono limitare l'utilizzo di questi farmaci.
Recenti nuove acquisizioni sulla neurotrasmissione GA-BAergica hanno fornito importanti evidenze sperimentali per un nuovo meccanismo di inibizione GABAergica, cioè la componente tonica, che è mediata da recettori GABAA strutturalmente distinti e localizzati a livello extrasinapti-co. La scoperta dell'inibizione tonica non solo arricchisce ulteriormente la visione "classica" della neurotrasmissione GABAergica, ma fornisce anche un'opportunità per lo sviluppo di nuove molecole ipnotiche con differente meccanismo d'azione.

dalla subunità 6. Si ritiene, comunque, che i recettori GA-B AA espressi nell'encefalo appartengano a circa una ventina di sottotipi recettoriali distinti.2-4
Mentre i recettori che contengono le subunità ap o, e a3, insieme alla 3 e alla v, sono localizzati principalmente a livello sinaptico, i recettori contenenti la subunità o (cioè cijpÓ, a4|36 e aòpò), sono localizzati preferenzialmente o esclusivamente a livello peri- e/o extra-sinaptico e sono responsabili dell'inibizione tonica GABAergica.5 I recettori contenenti la subunità as sono particolarmente diffusi nell'ippocampo, principalmente a livello extrasinaptico.
Differenti sottotipi di recettori GABA v med iano due forme distinte di inibizione
I recettori GABA4 localizzati a livello sinaptico, caratterizzati dalla subunità Y, sono responsabili della componente inibitoria cosiddetta "fasica" (Figura 1), in quanto questa ha origine da correnti post-sinaptiche inibitorie (IPSC) transienti (rapida attivazione e rapido decadimento), generate in risposta all'attivazione di questi recettori da parte di elevate (millimolari) concentrazioni di GABA rilasciato dalla terminazione pre-sinaptica.6
D'altra parte, i recettori GABAA extrasinaptici, caratterizzati dalla presenza della subunità 6, sono attivati da basse (<50 uM) concentrazioni di GABA presenti nel mezzo extracellulare (fuoriuscito dallo spazio sinaptico o rilasciato dagli astrociti) (Figura 1)...................