atrofia cerebrale e depressione

orso castano: non sara' mai tempo perso nel rACCOMANDARE LA FARMACOVIGILANZA COME ATTO DOVUTO E RISPETTOSO DELLA SALUTE DDEI PAZIENTI. lA KETAMINA Eì PERICOLOSA E LA FARMACOLOGIA DELLA DEèRESSIONE NONE' ANCORA DELTUTTO CONOSCIUTA.Va raccomandata quindi l'estrema prudenza nell'uso di farmacvi nuovi i cui effetti collaterali sono magari peggiuo del "rimedio"!!

eroina prima e dopo

RELAZIONE ATTIVITA’ SCIENTIFICA

FEBBRAIO 2004 - FEBBRAIO 2005
Dott.ssa Maria Elisabetta Maragnoli 
Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Università degli Studi di Milano

La depressione e’ una patologia in cui si osserva atrofia e perdita neuronale nell’ippocampo e nelle strutture corticali ad esso connesse (Sheline et al., 2002; Bremner et al., 2000). Regioni cerebrali quali corteccia prefrontale, corteccia del cingolo e amigdala, che sono associate all’ippocampo, contribuiscono all’alterazione dell’umore e delle emozioni nella depressione, come anche a disfunzioni di tipo cognitivo (Drevets 2001; Manji et al., 2001). E’ dimostrato inoltre che la diminuita funzionalita’ a livello ippocampale presente nella depressione altera il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, un circuito neuroendocrino primariamente coinvolto nella risposta fisiologica allo stress. E’ noto infatti che l’ippocampo esercita un’azione protettiva dallo stress grazie al mantenimento di un tono inibitorio sui nuclei paraventricolari ipotalamici dell’HPA, e a interazioni con la corteccia prefrontale (Nestler et al., 2002). Pertanto la malattia depressiva si caratterizza, oltre che per le disfunzioni neurotrasmettitoriali, anche per un’aumentata vulnerabilità cellulare. Per questo motivo, negli ultimi anni diversi laboratori hanno intrapreso studi mirati a valutare il coinvolgimento di proteine, come i fattori neurotrofici, nell’eziologia della depressione e nell’azione dei farmaci utilizzati per il suo trattamento.

Il lavoro che ho condotto finora ha riguardato lo studio del fattore trofico FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2) ed in particolare la sua regolazione da parte di farmaci utilizzati per il trattamento della depressione resistente. I nostri studi hanno dimostrato che l’espressione di FGF-2 e’ aumentata in specifiche aree cerebrali di ratto dalla co-somministrazione di due farmaci, fluoxetina e olanzapina, un antidepressivo SSRI e un antipsicotico atipico, rispettivamente (Maragnoli et al., 2004).

FGF-2 agisce attraverso una famiglia di recettori tirosino chinasici, tra cui FGFR1 (Fibroblast Growth Factor Receptor 1). E’ stato recentemente dimostrato che l’inattivazione selettiva di FGFR1 nel CNS di topo e’ in grado di diminuire la proliferazione di progenitori neuronali e il numero di neuroni nell’ippocampo, influenzando la struttura della corteccia cerebrale solo marginalmente (Ohkubo et al., 2004). L’inattivazione di tale recettore potrebbe avere rilevanza durante lo sviluppo, con notevoli ripercussioni sulla funzionalità del sistema nervoso maturo, ma potrebbe anche rappresentare uno strumento utile per analizzare il ruolo di questo sistema nei disturbi affettivi.

Pertanto, il mio lavoro di ricerca si e’ spostato nell’ultimo anno alla Yale University di New Haven, CT, USA. In questo laboratorio mi sto occupando di analizzare il ruolo di FGFR1 durante il neurosviluppo, utilizzando una linea Nestin-Cre specifica per il sistema nervoso centrale che induce una ricombinazione generalizzata in tutto il CNS (Graus-Porta et al., 2001). Nestin e’ un filamento intermedio e un marker selettivo di cellule staminali nel cervello embrionale e adulto, la cui espressione durante lo sviluppo e’ evidente in tutto il sistema nervoso a cominciare dal decimo giorno embrionale (E10). Il pattern di espressione e l’attivita’ della Cre ricombinasi controllata dal promotore per Nestin sono stati valutati incrociando i topi Nestin-Cre con R26R, una linea in cui la ricombinazione di Cre attiva un gene reporter ereditabile, la -galattosidasi (Soriano, 1999). Come si osserva in figura (1A-B), la ricombinazione e’ presente nella linea Nestin-Cre in tutte le cellule del CNS a P0. Nei topi in cui Nestin-Cre viene usata per ricombinare e inattivare FGFR1 (NesCre/FGFR1 KO), inoltre, si osserva una diminuita proliferazione di progenitori ippocampali. L’analisi dell’espressione di Nestin dimostra infatti che a E16.5 il numero di questi progenitori e’ inferiore a quanto si osserva nel fenotipo wild type (figura 1E-F); una simile diminuzione si osserva anche con uno staining di BrdU, un marker di proliferazione cellulare (figura 1G-H). Una colorazione al cresil violetto evidenzia inoltre che in eta’ adulta e’ presente atrofia ippocampale, oltre che la mancanza di corpo calloso e commissura ippocampale (figura 1C-D). La specifica alterazione che si osserva nell’ippocampo rende quindi questo modello animale particolarmente interessante per capire se alla base della patologia depressiva possa esserci un determinante genetico che aumenti la vulnerabilita’ allo stress. Per questo motivo, questi animali verranno sottoposti a una serie di test comportamentali, tra i quali restraint stress e learned helplessness, per valutare l’esistenza di una maggiore suscettibilita’ agli stimoli ambientali.

Fenotipo dei topi NesCre/FGFR1 KO. A-B, staining di LacZ in topi NesCre;R26R, in cui si osserva che la ricombinazione guidata dalla Cre ricombinasi e’ presente in tutte le cellule del CNS a P0. C-D, colorazione al cresil violetto, in cui e’ evidente una diminuzione del volume ippocampale. E-F, Nestin e G-H, BrdU immunostaining, in cui si osserva una diminuzione dei progenitori ippocampali a E16.5.

da Medsdcape

June 7, 2012 (Phoenix, Arizona) — The administration of 6 low-dose intravenous infusions of the fast-acting drug ketamine over 2 weeks shows efficacy in improving symptoms in patients with treatment-resistant depression, new research shows.
Ketamine, an N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor antagonist, is best known in medicine as an anesthetic but also has some notoriety as a street drug, sometimes dubbed "Special K" and taken for its psychedelic effects.
However, the drug has gained interest among researchers for its potential as a unique, rapid-onset antidepressant capable of quickly improving symptoms in severe or treatment-resistant depression.
"[Ketamine] may rapidly reverse prefrontal cortex–based deficits in depression at the neurocircuitry level, leading to an amelioration of clinical symptoms," said study investigator James W. Murrough, MD, a research fellow in Mount Sinai's Mood and Anxiety Disorders Program in New York City.
Dr. James Murrough
Dr. Murrough presented the study findings here at the New Clinical Drug Evaluation Unit (NCDEU) 52nd Annual Meeting.
Significant Symptom Reduction
A recent study by Dr. Murrough and colleagues published in Clinical Pharmacology and Therapeutics showed that in low doses, ketamine appears to "enhance the strength of cortical synapses through NMDAR- and AMPAR-dependent and neurotrophic mechanisms."
Most studies to date, however, have looked at the drug only in terms of a single-dose treatment, and the effects were measured over the course of hours or a week.

In an effort to evaluate the drug's effect in repeated administrations over the course of 2 weeks, the investigators conducted a study involving 24 patients with treatment-resistant depression.
After undergoing a washout of antidepression medication, patients were treated with a series of 6 intravenous infusions of low-dose ketamine (.5 mg/kg, which is about one quarter of the 2 mg/kg typically used as an anesthetic), administered 3 times a week over the 2 weeks. The patients were then monitored for up to 3 months or until a relapse.The results showed a significant decrease in depression during the 2-week treatment phase, with an overall improvement in Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) score from baseline to postinfusion number 6 of 22.8 points (mean baseline MADRS score, 32.1 ± 6.0; endpoint MARDS score, 9.3 ± 11.3)..............

La ketamina è un anestetico per uso umano e veterinario che a piccole dosi diventa uno psichedelico molto potente. La ketamina si trova in polvere da sniffare o in liquido da iniettare o ingerire. È vivamente sconsigliato assumere ketamina per via orale e tramite iniezione. Sniffata impiega circa 10/15 minuti per salire e l’effetto dura circa un’ora, ma anche di più.

Effetti

La ketamina ha un effetto dissociativo e allucinogeno, pone il soggetto in uno stato di rilassamento vegetativo e i muscoli sono distesi. Sin da dosaggi molto bassi si riscontrano problemi d’equilibrio ed insensibilità al dolore. La mente sembra viaggiare separata dal corpo, si hanno allucinazioni e visioni mistiche, il tempo si dilata e le parti del corpo sembrano staccarsi.

Gli effetti variano però molto in funzione del dosaggio. Se la sostanza è pura produce evidenti effetti psichedelici, mentre assumendone 30-60 mg ha sempre effetti psichedelici ma di varia intensità. Tra i 60 e i 120 mg determina un totale distacco dalla realtà. A forti dosaggi la ketamina produce una totale dissociazione della mente dal corpo, diventa difficile muoversi e si soffre particolarmente il freddo. Durante l’esperienza, possono verificarsi attacchi di panico dovuti alla paura di non tornare “normali”. È però importante tener conto che questa è una droga totalmente imprevedibile; non si può giudicare dall’esperienza precedente come sarà la prossima.