farmacologia : la biologia "sistemica" come metodo innovativo per nuovi farmaci

di Gilberto Corbellini , da Domenica del sole24ore del 15nov09
L'incontro dedicato alla network pharmacology che si terrà venerdì 20 novembre all'Istituto Superiore di Sanità, che lo ha organizzato insieme alla Fondazione Sigma Tau, sarà l'occasione per fare il punto, anche in Italia, sulle nuove idee che stanno rivoluzinando là logica della ricerca farmacologica. Terminato il Progetto Genoma Umano, e mentre le varie "omiche"(protéomica, trascrittomica, mètabolomica, epigenomica, "ambientomica" eccetera) continuano ad accumulare masse ingenti, e ormai quasi ingovernabili di dati, si cercano modelli sistèmici per dare un senso conoscitivo a quelle che per ora sono quasi solo mere informazioni E l'impatto di questi sviluppi per la farmacologia saranno rilevanti e ne discute in un anno che ha un significato storico non da poco per la farmacoterapia.

Un secolo fa, di questi giorni, nel laboratorio dell'immunologo e chimico Paul Ehrlich, a Francoforte sul Meno, c'era, infatti, grande eccitazione. Nemmeno un anno era trascorso dal Nobel per i suoi studi immunologia, ed Ehrlich aveva fatto fare alla medicina un altro balzo avanti epocale, trovando conferma alla sua gia' geniale idea della chemioterapia, enunciata nel 1906. Ai primi di Settembre del 1909 aveva osservato che le lesioni sifìlitiche di un coniglio infettato sperimentalmente guarivano a seguito dell'inoculazione del composto 6o6.6o6 perché era il seicentoseiesimo tentativo di sintetizzare un preparato efficace contro il treponema della sifflide : al secolo si trattava dell'arsfenamina a cui sarà dato il nome commerciale di Salvarsan. La chemioterapia o therapia sterìlìsans magna non era più un'idea visionaria. In linea di principio si potevano costruire «pallottole magiche», cioè composti chimici artificiali in grado di uccidere i microbi patogeni senza danneggiare l'organismo ospite. In realtà, gli effetti collaterali del Salvarsan erano micidiali. Ma, col tempo; si poteva migliorare. Per preparare le «pallottole magiche» diceva Ehrlich, servono quattro "G": Geld (denaro), Geduld (pazienza), Geschick (abilità) e Gluck (fortuna).Il denaro veniva dalle industrie tedesche di coloranti tessili, che a fine Ottocento, constatando l'efficacia terapeutica di alcuni prodotti di sintesi, si andavano appunto trasformando in industrie farmaceutiche (ad esempio la Bayer). La pazienza e l'abilità erano le doti della nuova figura di medico scienziato, che operava attraverso il metodo sperimentale per scoprire, modificare e mettere sistematicamente alla pròva i numerosi prodotti di sintesi che uscivano dai laboràtori chimici. La fortuna non era altro che la cosiddetta serendipity, cioè la scoperta fortuita che una determinata sostanza è dotata di un'attività farmacologica: il "metodo" che ha prodotto i più clamorosi successi della Farmacoterapia. La storia della chemioterapia, e delle sue bàsi scientifiche, cioè della farmacologia, è uno dei capitoli più gloriosi della scienza medicà moderna. Con buona pace di quelli che hanno paura dei vaccini o si affidano supestiziosamente ai prodotti omeopatici. L'invenzione/scoperta di «pallottole magiche», dotate di specificità (leggi selettività) esclusiva per i bersagli, ha costantemente ispirato la ricerca dei farmaci. Tuttavia, a parte gli anticorpi monoclonali, la sìntesi de novo di molecole fatte su misura per il bersaglio, che soddisfino in modo ottimale i requisiti di efficienza, tolleranza, assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione, si è rivelata un'illusione. Che molti farmacologi accora rincorrono. E che in sé stessa non è certo pericolosa. Forse limita la ricerca di modelli piu' pertinenti della logica biologica all'interno della quale i principi attivi devono inserirsi per fare il proprio lavoro.
Per dire il concetto ehrlechianò di specificità dell'interazione tra farmaco e bersaglio, concepito attraversò il modello meccanicista della chiave e della serratura era fuorviante. «Una buona chiave non apre più di una serratura alla volta», diceva Ehrlich. Ma sbagliava I bersagli dei farmaci sono molecole biologiche e la selezione naturale non fale cose in modo "preciso". Non meno semplicistica è stata la ridefinizione della specificità tridimensionale delle proteine, bersaglio in termini di sequenza di amminoacidi univocamente codificate a livello genetico. Entrambi gli approcci furono utili, in prima istanza, come modelli semplificati per scoprire che la realtà è più complicata. Peraltro, la flessibilità dei processi di costruzione delle molecole e la módularità delle reti di interazioni all'interno delle cellule e tra le cellule hanno rappresentato una strategia evolutiva di successo per sviluppare tratti fenotipiti più plastici in rapporto all'ambiente, e quindi più adattativi E' con queste reti di segnalazioni, di cui la biologia sistemica sta cercando di catturare le regole operative, che la farmacologia deve cominciare a fare i conti.

Stando così le cose, le aspettative che oggi ispirano i drug designer, cioè di non aver più bisogno della serendipity grazie a più avanzate conoscenze e tecniche che consentiranno di progettare e sperimentare "in silico" farmaci dotati delle proprietà chimiche e biologiche desiderate, sono fuorvianti. Retaggi di un modo dipensare meccanicistico e riduttivo. Euristicamente inadeguato. La natura biologica e quindi la collocazione in un contesto di interazioni biochimiche,(quantitative e qualitative) dei target terapeutici, implicano che oltre a una solida scienza e a modelli teorici plausibili, continueranno a essere essenziali e di grande aiuto per i farmacologi l'intuizione e la serendipìty.
Di fronte alla farmacologia, e quindi anche alle imprese che investono nella ricerca di principi attivi di interesse commerciale, e che pagano costi elevati per dimostrare la sicurezza e l'efficacia dei nuovi prodotti, si sta aprendo un continente da esplorare. Ricco di potenzialità. Le terapie mediche interessano attualmente circa 600 molecole bersaglio. Di questi il sottogruppo più consistentè sono i recettori associati alle protemeG(oltre il 4o% di tutte le molecole bersaglio), mentre gli enzimi rappresentano circa il 30% di tutti bersagli dei farmaci attualmente disponibili. Ora, considerando che nelle malattie multifattoriali e più comuni, come diabete mellito o ipertensione sono implicate almeno una decina di prodotti genici, che sono oltre un centinaio le entità nosologiche multifattoriali epidemiologicamente importanti, e tenendo conto della ridondanza delle strutture molecolari, si può calcolare che l'universo dei potenziali bersagli è almeno dieci volte superiore a quello oggi preso di mira. Insomma, ci sono spazioetempo per far nascere, persino in ltalia, qualche indirizzo innovativo e con utili ricadute sia per la salute sia per l'economia.

orso castano : molto interessante, anche se lungo, l'articolo che ripercorre velocemente le tappe storiche piu' recenti della farmacologia , evidenziando i nodi attuali e suggerendo una visione sistemica della biologia che consentirebbe di superare gli ostacoli esistenti nella creazione  di farmaci nuovi e piu' efficaci. Certo la visione sistemico-complessa della realta' che perte dalle prime ricerche della scuola di PaloAlto , poi con Beatson e quindi Maturana - Varela , ed E. Moren , ha fatto molta strada. Staremo a vedere......