orso castano : il ruolo delle citochine e' complesso . Anche nellomstress sono presenti con un ruolo importante . Quindi svolgono piu' funzioni . Questo pone problemi non da poco.
da Corriere della Sera..............150 MILA DONNE IN ITALIA CON UN TUMORE DEL SENO METASTATICO - Il tumore al seno è ancora oggi la prima causa di morte nelle donne sotto i 55 anni di età. «Delle 45mila donne che ogni anno si ammalano in Italia, circa 35mila guariscono, mentre 10-12mila sviluppano nel tempo una forma avanzata – dice Michelino De Laurentiis, Direttore dell’Oncologia Medica Senologica all’Istituto Nazionale Tumori Pascale di Napoli -. Le prospettive per le circa 150mila le pazienti che lottano contro un carcinoma mammario metastatico nel nostro Paese sono migliorate grazie alla conoscenza dei meccanismi molecolari alla base delle diverse forme di tumore della mammella, all’identificazione dei diversi sottotipi e all’avvento delle terapie mirate che agiscono contro specifici bersagli molecolari. Ora sappiamo infatti che non esiste un solo tipo di tumore al seno, ma una famiglia di tumori molto eterogenei tra di loro. Ne abbiamo identificati diversi sottotipi e oggi ne classifichiamo almeno 4: tumori triplo negativi, HER2-positivi, luminal A e luminal B. Ogni sottogruppo viene trattato in maniera diversa e abbiamo capito che anche le ricerche devono correre separate per ciascun sottotipo». In una minoranza di pazienti (circa il 5-7 per cento), il tumore si manifesta, purtroppo, direttamente con le metastasi, ma la malattia si può controllare bene ed è inizialmente molto responsiva ai trattamenti.
UNA NUOVA CURA EFFICACE - Uno studio scientifico, i cui esiti hanno portato alla registrazione del medicinale anche in Italia, ha dimostrato che aggiungere il farmaco a bersaglio molecolare everolimus alla terapia ormonale con exemestane rallenta il carcinoma mammario metastatico (positivo al recettore per gli estrogeni e HER-2 negativo). Con un significativo aumento della sopravvivenza libera da progressione, che viene di fatto raddoppiata: un terzo delle pazienti ottiene così un beneficio clinico, ossia una regressione del tumore o quanto meno una stazionarietà di lunga durata. «L’associazione ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola terapia ormonale, con una qualità di vita in termini di tossicità sovrapponibile tra i due schemi di trattamento – spiega Sabino De Placido, direttore della Struttura Complessa di Oncologia Medica all’Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II di Napoli -. Questo si traduce nella possibilità di trattare in maniera efficace le pazienti con un trattamento orale e ben tollerato, posticipando l’approccio chemioterapico a quando il tumore progredirà ulteriormente». Everolimus ha come target la proteina mTOR, la blocca e in questo modo ottiene due risultati: da un lato rallenta la crescita e la diffusione del tumore, dall’altro ne indebolisce la resistenza alla terapia ormonale (in quanto l’iperattivazione di mTOR, determina una riduzione nella risposta agli ormoni)..............
fermentazione dell’ actinomicete “Streptomyces hygroscopicus”, originariamente
isolato dal terreno nell’isola di Rapa Nui nel 19751(figura 1).
Al farmaco, chiamato appunto “Rapamicina” dal nome dell’isola dove fu scoperto, è
stato in seguito aggiunto il nome generico di “Sirolimus”, mentre “Rapamune” è il
nome registrato dall’ industria farmaceutica che lo produce e lo distribuisce2
. La rapamicina venne dapprima studiata come molecola antifungina ed antitumorale e
solo in seguito l’interesse per il farmaco si spostò sulle sue potenti proprietà
immunosoppressive.
Meccanismo d’azione
La rapamicina similmente ad altri farmaci immunosoppressori strutturalmente
analoghi quali il tacrolimus e la ciclosporina, diffonde passivamente attraverso la
membrana cellulare e successivamente si lega ad un recettore citosolico chiamato
FKBP-12, particolare isoforma dell’ FK 506 BP (Binding Protein) appartenente alla
classe delle immunofilline3 Le immunofilline sono recettori proteici enzimatici che si legano con alta
solo in seguito l’interesse per il farmaco si spostò sulle sue potenti proprietà
immunosoppressive.
Meccanismo d’azione
La rapamicina similmente ad altri farmaci immunosoppressori strutturalmente
analoghi quali il tacrolimus e la ciclosporina, diffonde passivamente attraverso la
membrana cellulare e successivamente si lega ad un recettore citosolico chiamato
FKBP-12, particolare isoforma dell’ FK 506 BP (Binding Protein) appartenente alla
classe delle immunofilline3 Le immunofilline sono recettori proteici enzimatici che si legano con alta
affinità a determinate sostanze e comprendono: a) la ciclofillina che si lega alla ciclosporina, b)
l’FK506 BD capace di interagire sia con tacrolimus che con sirolimus, c) le parvulline.
Tali complessi immunofillina-farmaco risultano potenti inibitori dell’attività peptidil
propil cis/trans isomerasica o rotamasica4 Ciclosporina e tacrolimus, legati alla loro specifica
l’FK506 BD capace di interagire sia con tacrolimus che con sirolimus, c) le parvulline.
Tali complessi immunofillina-farmaco risultano potenti inibitori dell’attività peptidil
propil cis/trans isomerasica o rotamasica4 Ciclosporina e tacrolimus, legati alla loro specifica
immunofillina agiscono successivamente andandosi a legare alla calcineurina ed inibendone la sua
attività fosfatasica sul NF-ATc (Nuclear Factor of Activated T cells), cui fa seguito la mancata
traslocazione di tale fattore di trascrizione dal citosol al nucleo, con conseguente
blocco dei meccanismi di attivazione a livello della regione “promoter” del gene
dell’interleuchina 2 (IL-2).
Nonostante le analogie strutturali e l’interazione con lo stesso recettore del tacrolimus
(FKBP-12), la rapamicina agisce con meccanismo completamente differente dai
farmaci detti inibitori della calcineurina quali appunto ciclosporina ed FK506 .
La rapamicina infatti, una volta legatasi al recettore citoplasmatico FKBP-12,
interagisce con il complesso proteico definito “mammalian Target of Rapamycin”
(mTOR) bloccandone le sue funzioni. L’ interferenza sulle funzioni dell’mTOR si
traduce in sintesi in una potente inibizione della progressione cellulare IL-2
dipendente dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare. L’ mTOR agisce attivando l’enzima detto
traslocazione di tale fattore di trascrizione dal citosol al nucleo, con conseguente
blocco dei meccanismi di attivazione a livello della regione “promoter” del gene
dell’interleuchina 2 (IL-2).
Nonostante le analogie strutturali e l’interazione con lo stesso recettore del tacrolimus
(FKBP-12), la rapamicina agisce con meccanismo completamente differente dai
farmaci detti inibitori della calcineurina quali appunto ciclosporina ed FK506 .
La rapamicina infatti, una volta legatasi al recettore citoplasmatico FKBP-12,
interagisce con il complesso proteico definito “mammalian Target of Rapamycin”
(mTOR) bloccandone le sue funzioni. L’ interferenza sulle funzioni dell’mTOR si
traduce in sintesi in una potente inibizione della progressione cellulare IL-2
dipendente dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare. L’ mTOR agisce attivando l’enzima detto
S6K1, che ha attività fosfatasica sulla proteina ribosomiale S6 e quindi nella sintesi proteica; il
sirolimus agirebbe principalmente inibendo fortemente tale processo a cascata1,2 (figura 3).
Effetti cellulari
L’attività immunosoppressiva della rapamicina si esplica a livello cellulare in primo
luogo mediante l’inibizione dell’attività dei linfociti T e B.
Il farmaco inibisce, in maniera dose dipendente, la proliferazione delle cellule T
indotta da IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12 ed IL-15 oltrechè da alloantigeni e
mitogeni. Il blocco dell’attivazione delle cellule T avviene mediante meccanismi
comprendenti segnali di trasduzione sia Ca+ dipendenti, come per avviene per
ciclosporina e tacrolimus, che Ca+ indipendenti2,5.
Sirolimus agisce bloccando il passaggio dalla fase intermedia alla fase tardiva della
fase G1 del ciclo cellulare. Sempre con un meccanismo Ca+ indipendente la rapamicina è capace
Effetti cellulari
L’attività immunosoppressiva della rapamicina si esplica a livello cellulare in primo
luogo mediante l’inibizione dell’attività dei linfociti T e B.
Il farmaco inibisce, in maniera dose dipendente, la proliferazione delle cellule T
indotta da IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12 ed IL-15 oltrechè da alloantigeni e
mitogeni. Il blocco dell’attivazione delle cellule T avviene mediante meccanismi
comprendenti segnali di trasduzione sia Ca+ dipendenti, come per avviene per
ciclosporina e tacrolimus, che Ca+ indipendenti2,5.
Sirolimus agisce bloccando il passaggio dalla fase intermedia alla fase tardiva della
fase G1 del ciclo cellulare. Sempre con un meccanismo Ca+ indipendente la rapamicina è capace
inoltre di inibire la proliferazione di linfociti B indotta da antigeni e citochine, nonché la
4differenziazione IL-2 ed IL-6 dipendente dei linfociti B con conseguente riduzione
della sintesi anticorpale.
Sirolimus ha inoltre dimostrato effetti inibitori sulla proliferazione mediata dal fattore di
crescita (GF) di cellule non appartenenti al sistema immunitario. In particolare tale
attività inibitoria è stata evidenziata sulla proliferazione GF mediata di fibroblasti e
cellule di tessuto muscolare liscio 1,3.............
4differenziazione IL-2 ed IL-6 dipendente dei linfociti B con conseguente riduzione
della sintesi anticorpale.
Sirolimus ha inoltre dimostrato effetti inibitori sulla proliferazione mediata dal fattore di
crescita (GF) di cellule non appartenenti al sistema immunitario. In particolare tale
attività inibitoria è stata evidenziata sulla proliferazione GF mediata di fibroblasti e
cellule di tessuto muscolare liscio 1,3.............
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