epigenetica ed inquinamento

Genetica ed epigenetica del cancro al fegato da CORDIS (serv. Comuntario x Ric. e Svilup.)

Per giungere a una terapia efficace contro il cancro è necessario comprendere le intricate alterazioni genetiche ed epigenetiche che vi sono implicate, dalla fase pre-cancerosa fino alla malattia vera e propria. Un progetto finanziato dall'UE sta lavorando per chiarire i fattori implicati nella formazione e nella diffusione delle neoplasie e ha concentrato in particolare l'attenzione sul carcinoma epatocellulare (HCC), ovvero il cancro al fegato.

Il progetto MODHEP ("Systems biology of liver cancer: An integrative genomic-epigenomic approach") è una collaborazione multidisciplinare a cui partecipano prestigiosi scienziati europei esperti in settore quali genetica, regolazione della cromatina, genomica, cancro al fegato e biologia computazionale e dei sistemi. Per la sperimentazione, i ricercatori MODHEP hanno scelto l'HCC, una forma diffusa di cancro incurabile, perché il tessuto epatico è omogeneo e flessibile.

Gli scienziati hanno definito e implementato con successo due modelli di HCC nei ratti, ottimizzando lo sviluppo della malattia e il processo di raccolta dei campioni. Il ceppo knockout (KO) Mdr2 evolve in tumori provocati da infiammazione, mentre nel ceppo tet-Myc transgenico l'HCC viene indotto dall'oncogene c-myc. I dati ottenuti dai ricercatori MODHEP confermano che nei ratti Mdr2-KO la malattia si verifica per un trasporto difettoso dei fosfolipidi nella bile, che provoca rigurgiti e quindi infiammazione. Nell'HCC, inoltre, gli scienziati hanno mappato copie non codificanti malfunzionanti e regioni di regolazione epigenetica (RER), scoprendo che le alterazioni strutturali su larga scala erano prevalenti, mentre le piccole varianti somatiche come le mutazioni puntiformi erano rare.

La mappatura genomica delle alterazioni nei campioni clinici umani ha dimostrato la relazione tra il malfunzionamento dei geni cancerosi nell'HCC e la mobilizzazione di elementi trasponibili Long INterspersed Elements-1 (LINE-1). Gli elementi LINE-1 sono retrotrasposoni, cioè elementi genetici che possono amplificarsi nell'ambito di un genoma. Gli studi in corso sulle cellule di fegato dei ratti hanno lo scopo di convalidare questi geni come obiettivi terapeutici nella lotta all'HCC.

I risultati del progetto MODHEP hanno contribuito a fare luce sul malfunzionamento e sulle modifiche genomiche che provocano o si verificano a causa dell'HCC. Il lavoro degli scienziati prosegue, con l'obiettivo di chiarire compiutamente questo processo, grazie al ricorso a modelli di ratti, campioni clinici e mappatura multidimensionale dei fattori genetici ed epigenetici, oltre che della modellazione basata sui sistemi. I risultati positivi che sarà possibile ottenere aiuteranno a porre le basi per nuovi ed efficaci interventi terapeutici contro una malattia che fino a oggi è stata incurabile.

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Come è regolato il DNAhttp://www.airc.it/ricerca-oncologica/cos-e/epigenetica/

Spiega Clara Nervi, del Dipartimento di Scienze e Biotecnologie Medico-Chirurgiche Facoltà di Farmacia e Medicina Università di Roma "La Sapienza", che su questi argomenti ha pubblicato diversi studi e ha condotto progetti finanziati da AIRC: "Per epigenetica si intendono le modificazioni che intervengono non direttamente sulla sequenza del DNA del gene in studio (cioè sulla successione di basi che lo compongono), ma sulla sua struttura (cioè sulla forma tridimesionale che acquista nella cellula grazie anche alla combinazione con particolari proteine) e che consentono al DNA stesso di essere mantenuto intatto nel nucleo della cellula e, quando occorre, essere trascritto fedelmente. Il DNA è infatti avvolto intorno a proteine dette istoni, e in questo modo forma la cromatina, una struttura che si presenta in diversi stati di compattezza a seconda della sua attività: una cromatina aperta (cioè poco compatta) è indice di una fase di trascrizione dei geni (cioè, il più delle volte, di produzione di proteine), mentre una cromatina chiusa indica una fase silente.

Ebbene: gli stati della cromatina e l'attività degli istoni sono regolati a loro volta da altre proteine prodotte anch'esse da geni che, se alterati, possono avere ripercussioni negative su tutto il sistema di replicazione cellulare, fino alla perdita di controllo e alla proliferazione tumorale. L'epigenetica studia appunto l'insieme di questi fenomeni, che a volte diventano patologici, e i metodi più efficaci per intervenire su di essi quando ve ne sia la necessità".

In che modo sia possibile intervenire lo chiarisce Alessandro Vannucchi, un altro ricercatore del settore, finanziato da AIRC e in forza presso l'Università di Firenze: "Le reazioni più frequenti nell'ambito dell'epigenetica si basano sull'aggiunta o il taglio di due tipi di piccoli gruppi chimici: i metili, presenti sugli istoni e sul DNA, e gli acetili, presenti solo sugli istoni. Negli anni si è visto che in molti tumori vi sono geni che presentano eccessi o difetti proprio nella metilazione o nell'acetilazione, e si è capito che è possibile intervenire farmacologicamente per correggere queste anomalie, ripristinando una situazione di normalità".

Qui sta il punto forse più importante, come sottolinea lo stesso Vannucchi: "Ciò che rende tutto il settore dell'epigenetica così interessante è proprio la possibilità di agire su quanto è errato con farmaci, azione impossibile a livello di mutazioni del DNA. Infatti, sulle mutazioni genetiche del DNA non si può fare molto, ma su queste anomalie è possibile intervenire con molecole che sono attualmente in studio, e con alcuni farmaci conosciuti e usati da anni, dei quali si è scoperto solo di recente la funzione di regolazione dei fenomeni epigenetici".

Già disponibili farmaci

I tumori in cui questi processi sono stati più studiati sono quelli ematologici, perché si è visto che questo tipo di alterazioni è presente molto spesso e che, anche quando c'è una mutazione o un'altra alterazione del DNA conosciuta, spesso la malattia assume caratteristiche proprie in individui diversi a seconda di quanto accade a livello epigenetico.

Il risultato di questa concentrazione di energie lo si è visto nei mesi scorsi, come dice Clara Nervi: "La Food and Drug Administration statunitense ha approvato per la prima volta due molecole che vanno ad agire proprio sulla metilazione del DNA, e che sono utilizzabili in alcune forme tumorali del sangue. Molti altri farmaci epigenetici sono in avanzata fase di studio: tra questi l'acido valproico, un antiepilettico di cui si sa molto - si hanno a disposizione dati di persone che ne hanno fatto uso per decenni - e che di recente si è scoperto essere efficace proprio a livello delle modificazioni epigenetiche". Il segnale è dunque chiaro: il settore è promettente, e gli investimenti nello sviluppo clinico di farmaci vecchi e nuovi stanno dando i primi risultati concreti. Anche se, è bene sottolinearlo, non si tratta di terapie risolutive.

Aggiunge in merito Vannucchi: "Proprio perché non intervengono sul DNA, queste terapie da sole non saranno mai risolutive, ma potranno, con ogni probabilità, arrestare una progressione o contribuire a far diminuire le dosi di chemioterapici necessari". E non è tutto. Stanno infatti emergendo relazioni molto interessanti con altri protagonisti della ricerca degli ultimi anni, i cosiddetti microRNA, piccoli frammenti che intervengono anch'essi nella regolazione dell'espressione di altri geni. Ci sono inoltre conferme del fatto che l'epigenetica riguarda anche, in maniera altrettanto importante, i tumori solidi, come quello della mammella, del colon, del polmone, alcuni tumori cerebrali e del sistema riproduttivo.

Le mutazioni sono trasmissibili  

Infine, è stato dimostrato che le mutazioni che riguardano i fenomeni epigenetici possono essere trasmesse alle cellule figlie. Ciò apre un importante capitolo sul quale si inizia solo ora a lavorare, l'importanza dello stile di vita sulla predisposizione al cancro, che ha implicazioni che vanno al di là della pur importantissima possibilità di cura delle singole forme di tumore, come spiega Pier Paolo Di Fiore, direttore scientifico dell'IFOM di Milano, genetista e autore di importanti studi nel campo: "Si può dire che ci troviamo di fronte a un passo in avanti davvero fondamentale nella comprensione di tutto ciò che porta allo sviluppo di un tumore, e a un cambiamento epocale: si è sempre ritenuto, infatti, che le mutazioni acquisite durante la vita non potessero essere ereditate dalla progenie, ma ora si sa che non è così.

Questo cambia radicalmente le nostre idee (non solo sul cancro), anche se ancora dobbiamo comprendere come ciò sia possibile. In ogni caso, il mutamento di prospettiva è tale per cui si inizia a pensare che le mutazioni epigenetiche e quelle del DNA rispettino una precisa gerarchia, e non è detto che sia il DNA al primo posto: molti gruppi di ricerca nel mondo stanno cercando di capire il peso reale dell'epigenetica. Tenendo ben presente il vero asso nella manica: le mutazioni epigenetiche, che probabilmente sono presenti in tutti i tumori, sono farmacologicamente reversibili. Si può intervenire quindi efficacemente, e questo potrebbe condurre a risultati insperati in molte forme tumorali".

vedi anche http://menteallegra.blogspot.com/2014/07/dal-dna-allepigenetica-quasi-tutte-le.html