Tabella II
| Meccanismi della farmaco-resistenza |
| • Meccanismi farmacocinetici (ipotesi dei "trasportatori") • Meccanismi farmacodinamici (ipotesi dei target) • Ipotesi delle varianti geniche • Ipotesi della "severità intrinseca" |
Nella Tabella II, l'ipotesi delle varianti geniche è esposta per ragioni didattiche come ipotesi a se stante. In realtà, la genetica ha un ruolo importante in tutti gli altri tre meccanismi enumerati.
Ruolo della farmacocinetica
Si può ragionevolmente ipotizzare che se un soggetto metabolizza più rapidamente un farmaco, ha concentrazioni plasmatiche dell'agente più basse di quanto ci si potrebbe aspettare e pertanto l'effetto clinico è minore. È ciò che accade se si somministra un farmaco, come ad esempio carbamazepina o valproato, a un soggetto trattato con altri farmaci "induttori" (fenobarbital o fenitoina).Oltre che da fattori ambientali, la farmacocinetica è controllata anche da fattori genetici. Sono stati ad esempio individuati soggetti in cui gli enzimi del citocromo P450 deputati al metabolismo della fenitoina (CYP 2C9 e 2C19) presentano un diverso grado di efficienza in relazione a fattori genetici.
È noto infatti che i geni che codificano per queste proteine possono presentare varianti alleliche caratterizzate da polimorfismo di un singolo nucleotide che si associano alla formazione di proteine enzimatiche con differente grado di attività (3). Dati simili sono noti anche per altri antiepilettici. L'ipotesi farmacocinetica più interessante è tuttavia quella secondo cui la distribuzione di alcuni antiepilettici può essere influenzata da proteine che veicolano tali farmaci al di fuori del SNC, determinando quindi una ridotta concentrazione di tali agenti proprio nel luogo in cui dovrebbero esercitare il loro effetto ..L'espressione di queste proteine aumenta nel SNC anche per effetto delle crisi e di una condizione di sofferenza del tessuto nervoso: è maggiore, ad esempio, in corrispondenza di displasie cerebrali o di tumori a crescita lenta. Anche in questo caso, oltre a fattori ambientali, sembrano essere implicati fattori genetici. Anni fa è stato pubblicato uno studio che dimostrava che i pazienti epilettici farmaco-resistenti avevano maggiori probabilità di essere portatori omozigoti (CC in posizione 3435) di una variante allelica del gene ABCB1 che codifica per la P-gp (una delle proteine che veicolano i farmaci al di fuori del SNC) rispetto a una popolazione di pazienti sensibili ai farmaci. Questi ultimi erano più spesso portatori omozigoti di un'altra variante allelica (TT in posizione 3435) che evidentemente era caratterizzata da una minore efficienza della proteina in oggetto . Ulteriori studi non hanno tuttavia sempre confermato questi dati e da una valutazione metanalitica non sono emersi risultati significativi .
Ipotesi della "severità intrinseca"
L'ipotesi della "severità intrinseca" dell'epilessia può forse spiegare ciò che accade nella maggior parte dei pazienti farmaco-resistenti. Secondo questa ipotesi, quanto maggiore è la gravità e l'estensione del focolaio epilettico, o meglio del network epilettico, tanto più è difficile che i farmaci possano essere pienamente efficaci. D'altra parte, è noto dagli esperimenti condotti sull'animale che se si aumenta la suscettibilità alle crisi attraverso un aumento dell'intensità dello stimolo elettrico o farmacologico epilettogeno la dose dell'antiepilettico necessaria a controllare le crisi deve essere aumentata. Vi è quindi un punto in cui il farmaco non è più in grado di controllare completamente le crisi sperimentali. In altre parole, si può pensare che vi sia un continuum di gravità della malattia che modula il grado di risposta ai farmaci
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