read key : obesita': Nell'intestino 'arma segreta' contro obesità e diabete 2

Si trova nell'intestino 'l'arma segreta' per controllare il peso e combattere obesità e diabete di tipo 2. A dimostrarlo, uno studio dell'Università Cattolica di Louvain (UCL) in Belgio, pubblicato sulla rivista 'Nature Communication'. E' noto da tempo che i microrganismi dell'intestino umano, approssimativamente 100 trilioni di batteri appartenenti a oltre 1000 specie, giocano un ruolo importante per una sana digestione. Ma una ricerca mostra ora che il microbiota intestinale è correlato anche ad aspetti della salute, compresi l'obesità e il diabete e che, grazie ad una proteina del sistema immunitario intestinale, è possibile influenzare la regolazione del peso corporeo.

Lo studio, condotto su topi da laboratorio, ha mostrato che la disattivazione della proteina MyD88 solo nelle cellule che ricoprono l'intestino, permette di migliorare il metabolismo e consumare più energia. I ricercatori hanno reso i topi obesi e diabetici con una dieta ricca di grassi. Poi hanno indotto una mutazione per disattivare la MyD88, osservando le modificazioni del sistema immunitario dell'intestino: hanno verificato che era possibile rallentare lo sviluppo del tessuto adiposo, riducendo l'infiammazione presente nell'obesità e proteggere contro il diabete di tipo 2. Hanno dimostrato, inoltre, che i topi che non hanno questa proteina nei loro intestini, sono così protetti contro l'obesità perché consumano più energia di altri. Inoltre, che è possibile fornire una protezione parziale contro l'obesità e diabete trasferendo tramite un innesto i batteri intestinali di questi topi ad altri topi senza flora batterica. In Italia, oltre quattro adulti su dieci (42%) sono in eccesso di peso.

Percentuale che nella popolazione tra i 65 e i 75 anni di età arriva al 60% degli individui. E il problema ha ormai iniziato ad interessare anche le fasce più giovani della popolazione: secondo dati del ministero della Salute (relativi al 2010), tra i bambini di terza elementare il 22,9% è in sovrappeso e l'11,1% obeso. Dati allarmanti a causa dell'ampio spettro di complicanze acute e a lungo termine che comportano. Si stima che il 23% dei casi di cardiopatia ischemica e fino al 41% di alcuni tumori sono attribuibili all'obesità o al sovrappeso. Così come il 44% dei casi di diabete tipo 2, che riguarda il 5,5% della popolazione, cioè oltre 3 milioni di italiani. Sebbene siamo ancora lontani dall'applicazione sull'uomo, la scoperta è una grande notizia poiché "per la prima volta si mostra che il sistema immunitario intestinale svolge un ruolo nella regolazione del peso", commenta uno degli autori della ricerca, Patrice D. Cani.
La funzione dei toll-like receptor  (link x art.)

GIORGIO BARTOLOZZI

Membro della Commissione Nazionale Vaccini

Indirizzo per corrispondenza: bartolozzi@unifi.it

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G. Bartolozzi. LA FUNZIONE DEI TOLL-LIKE RECEPTOR. Medico e Bambino pagine elettroniche 2007; 10(1) http://www.medicoebambino.com/_like_toll_recettori_cellule_tlr_malattia

Esistono due sistemi, che contribuiscono all'immunità negli umani:

• il sistema innato (non specifico, non adattativo)
• il sistema adattativo (acquisito, specifico)Tabella. XXX-Ruolo dei recettori toll-like (TLR) nel riconoscimento dei patogeni e nelle fisiopatologia delle malattie dell'uomo
  (Abreu MT e Arditi M, 2004).

  Recettore toll-like	Ligandi	Patogeni o malattia
  TLR1	Soltanto segnali, come un dimero, quando combinati con TLR2; riconosce la Borrelia burgdorferi OspA; richiesto per risposte adattive immuni Lipopeptidi triacilici (Mycobacterium tuberculosis) Fattori solubili	Malattia di Lyme Neisseria meningitidis
  TLR2	Associato con CD11, CD18, CD14, MD-2, TLR1, TLR6, dectina I; lipoproteine, lipopeptidi Peptidoglicani dei batteri gram positivi Acido lipoteicoico Lipoarabinomannano (micobatteri) modulino fenolo-solubile (Staphylococcus epidermodis) Glicoinositolfosfolipidi (Trypanosoma cruzi) Glicolipidi (Treponema maltophilum) Porina (Neisseria) Zymosan (funghi) Lipopolisaccaridi atipici (Leptospira interrogans) Lipopolisaccaridi atipici (Pseudomonas gingivalis) HSP70 Virioni CMV Proteina emagglutinina del virus del morbillo selvaggio Fimbrie batteriche	M. tuberculosis Apoptosi delle cellule di Schwann nella lebbra Malattia di Chaga Leptospirosi Sepsi da funghi Malattia peridontale Viremia da CMV Morbillo
  	RNA a doppia elica nei virus	La maggior parte dei virus
  TLR4	Lipopolisaccaridi da germi intestinali gram-negativi Taxolo delle piante Virus respiratorio sinciziale Ligandine aggiuntive: proteina 60 dell'heath shock delle clamidie proteina F del RSV taxolo (piante) M. tuberculosis HSP 65 Proteine del capside HSP 60 HSP70 Tipo III extra dominio di fibronectina Oligosaccaridi dell'acido ialuronico Frammenti polisaccaridici di heparan solfato Fibrinogeno Beta-defensina 2	Germi gram negativi Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae Alcuni virus, come il RSV M. tuberculosis Vaccino del vaiolo
  TLR5	Flagellina monomerica dei batteri gram positivi	Batteri flagellati, come le salmonelle
  TLR6	Modulina fenolo-solubile Lipopeptidi diacilici (micoplasma)
  TLR7	Risponde all'imidazolchinolina, un agente antivirale Loxoribina Bropirimina Ligandina esogena ed endogena sconosciuta RNA a elica singola	Può essere utile come adiuvante nella terapia del cancro Infezioni virali
  TLR8	Imidazolchinolina RNA a elica singola	Infezioni virali
  TLR9	DNA batterico	Infezioni virali Infezioni batteriche e virali Può essere utile come adiuvante Herpes simplex tipo 2
  TLR10	Sconosciuta	Sconosciuto

  Figura 1. I recettori toll-like e i loro ligandi (Harrison's , Principles of Internal Medicine 2005, 16° ed. Pag. 1913)

  Alcune molecole, associate ai patogeni, e alcuni prodotti, originati dall'ospite, utilizzano i membri della famiglia dei recettori toll-like (TLR) come trasmettitori di segnali di grande importanza. Il TLR2 riconosce una varietà di prodotti microbici; il TLR4 è essenziale per segnalare la presenza di lipopolisaccaridi (lPS), originati dai batteri gram negativi; fanno eccezione la Leptospira e la Pseudomonas gengivalis, i cui polisaccaridi sono riconosciuti dal TLR2. Il TLR4 riconosce non solo le sostanze dei virus e delle piante, ma anche i prodotti originati dall'organismo stesso del soggetto, come la proteina dello shock termico 60 (HSP60) e frammenti delle fibronectina e dell'ialuronan. In confronto ai TLR2 e TLR4, il riconoscimento da parte dei TLR5 e TLR9 sono più ristretti e richiedono rispettivamente le segnalazioni della flagellina e del CpG mediato dal DNA.

  
  

  
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  Figura 2. Vie di segnalazione dei recettori toll-like per la produzione delle citochine pro-infiammatorie in risposta ai prodotti batterici

  (Harrison's , Principles of Internal Medicine, 2005, 16° ed., pag. 704)

  Alcune sostanze presenti sulla superficie delle cellule microbiche interagiscono con il CD14, che a sua volta interagisce con i recettori toll-like (TLR); alcuni costituenti microbici non necessitano del CD14 per interagire con i TLR: sia il CD14 che i TLR contengono domini ricchi di leucina. Associato al TRF4 c'è un cofattore (MD-2) che facilita la risposta ai lipopolisaccaridi. La parte citoplasmatica dei TLR si lega con la proteina, adattarore generale, MyD88, che si lega anche ai membri delle proteine transmembrana, recettori dell'interleuchina-1. La proteina adattatore, contenente il dominio TIR (TIRAP), partecipa al trasferimento dei segnali originati dal TLR4. Si arriva così all'attivazione delle molecole di trasferimento del segnale, come 'IRAK1/2 (recettore dell'interleuchina 1 chinasi 1- o 2), il TRAF-6 (recettore del tumor necrosis factor associato al fattore 6), TAK-1 (fattore β trasformante la crescita, attivante la chinasi 1), TAB1 (proteina 1 legante TAK1). Oltre all'attivazione di altre vie di segnalazione, che portano alla produzione di citochine e di risposte allo stress, come la via del c-Jun N-terminal chinasi (JNK) e la via MAP chinasi chinasi (MEKK1), i segnali mediati dal TLR portano all'attivazione del complesso della chinasi inducibile, IKK-α, -β e –γ. L'IKK-γ è chiamato anche NEMO (fattore nucleare kB (NF-kB) modulatore essenziale) fa parte di un vasto complesso che fosforilizza la porzione inibitoria (I) dell'NF-kB, che porta alla liberazione dell'IkB da parte dell'NF-kB. L'IkB fosforilato (PP) viene degradato e l'NF-kB traslocato al nucleo, dove si lega ai siti di trascrizione sui geni bersaglio, la maggior parte dei quali codifica per le proteine proinfiammatorie.

  
  

  
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  CONSIDERAZIONI PERSONALI

  I recettori toll-like sono un costituente essenziale della immunità innata, che, come si sa, è comparsa, nella storia dell'evoluzione, molto prima dell'immunità adattativa; essa è presente, per la prima volta, negli organismi multicellulari e rappresenta una pietra miliare nella lotta contro le infezioni. L'immunità innata è già presente in ogni persona alla nascita: essa blocca l'entrata dei microrganismi, elimina quelli che riescono a passare le barriere cutanee e mucose e costituisce un elemento indispensabile per l'attivazione e l'istruzione dell'immunità adattativa, altamente specifica e basata sulla comparsa di anticorpi (immunità umorale) e di cellule (immunità cellulare).

  Essa è costituita da cellule (macrofagi, neutrofili, celllule natural killer, cellule epiteliali delle mucose, cellule endoteliali) e da sostanze, come le citochine, le chemochine, gli interferoni, la poroteina C reattiva, la catena del complemento, la lecitina legante il mannosio e altre.

  L'immunità innata è attivata da antigeni non self, da virus, da batteri, da protozoi, da funghi e da organismi pluricellulari; essa inizia precocemente, da pochi minuti a qualche ora dopo il contatto con agenti estranei e si basa sulla neutralizzazione delle sostanze estranee e degli agenti infettivi. La sua caratteristica è quella di rimane uguale nel tempo, cioè di non aumentare d'intensità anche dopo ripetute stimolazioni. Quando lo stesso agente infettivo colpisce l'individuo per la seconda volta, la risposta è uguale, pari pari a quella che si era manifestata la prima volta. Non c'è in altre parole nessun tipo di adattabilità in seguito a contatti successivi.

  I sensori sono rappresentati dai recettori toll-like, presenti sulla superificie di molte cellule e dalle proteine leganti il mannosio.

  I recettori toll-like costituiscono infatti la prima linea di difesa: se ne conoscono per ora 10, ognuno stimolato da antigeni diversi. Si tratta di proteine transmembrana con un dominio extracellulare e un dominio citoplasmatico.

  Essi sono i segnalatori della presenza di agenti estranei: dopo la loro stimolazione si manifestano numerosi eventi:

  
  

  • produzione di ossigeno nascente
  • attivazione della cascata del complemento
  • attivazione dell'interferone
  • attivazione delle cellule natural killer
  • produzione di citochine e di chemochine
  • produzione di molecole di adesione
  • produzione delle proteine della fase acuta
  • produzione di peptidi di vario tipo.

  
  

  Le mutazioni dei recettori toll-like costituiscono un settore nuovo della patologia infettiva, perchè una loro variazione funzionale (polimorfismo) può associarsi a un'aumentata suscettibilità verso particolari agenti infettivi, in modo tale da rendere più facile e talvolta straordinariamente più grave una determinata infezione.

  Poter oggi disporre di una prova relativamente semplice per identificare i difetti funzionali dei recettori toll-like, apre una finestra nuova del campo della patologia infettiva. E' molto probabile che poter disporre di una prova che può essere usata facilmente in un gran numero di condizioni, permetterà l'individuazione di nuove affezioni e anche dei fattori di rischio in situazioni patologiche ben conosciute. Una migliore conoscenza della partecipazione dei toll-like recettori all'immunità conferita dalla vaccinazione apre nuove strade di ricerca.

  Dopo l'era dell'immunità adattativa e dei relativi anticorpi, si apre una nuova strada, quella dell'immunità innata e dei recettori toll-like.