Abbiamo rivolto alcune domande ad Andrea Fuso, autore del ventiseiesimo capitolo (Aging and Disease: The Epigenetic Bridge) dei ventisette che compongono il volume.
Cosa aggiunge l’epigenetica alla conoscenza che già abbiamo riguardo il ruolo dei geni nella nostra vita?
L’epigenetica aggiunge un grado di complessità. E la percezione che ciò che è scritto nei nostri geni non sia immutabile, nel corso della nostra vita, ma possa essere soggetto a modulazioni dinamiche. Siamo abituati a pensare alle differenze fra individui solo sulla base delle differenze del patrimonio genetico. Invece anche le modificazioni epigenetiche, che regolano l’espressione di tale patrimonio, contribuiscono in maniera fondamentale alla definizione del fenotipo. Questa capacità implica la conoscenza del fatto che due individui con un corredo genetico identico possano sviluppare fenotipi differenti grazie alle differenze del loro “epigenoma”; in questo senso sono esemplari gli studi condotti su gemelli monozigoti che dimostrano la presenza di una deriva epigenetica fra soggetti con lo stesso genotipo. Le modificazioni epigenetiche permettono di modulare l’espressione di un gene, e quindi della proteina da questo codificata, di vari ordini di grandezza: da una regolazione di tipo tutto-o-nulla fino a modulazioni “fini”.
A mio avviso, bisognerebbe fare attenzione a non seguire la “moda” dell’epigenetica solo per motivi di opportunità, cioè parlare di epigenetica in un progetto o una pubblicazione scientifica solo per cavalcare l’onda dell’interesse che esiste oggi intorno a questo aspetto della ricerca biomedica. E forse bisognerebbe anche definire meglio quali debbano essere considerate come modificazioni epigenetiche (oltre alla metilazione del DNA e le modificazioni istoniche, per citare le principali) perché capita di vedere indicati come epigenetici dei pathways che in realtà con l’epigenetica hanno poco a che fare.
Che indicazioni può darci l’epigenetica riguardo lo sviluppo delle malattie? E riguardo il mantenimento o ripristino dello stato di salute?
Oggi sappiamo che alcune malattie hanno una base epigenetica, e per molte altre si stanno accumulando evidenze in tal senso. All’inizio degli anni 2000 solo 3 patologie erano considerate come indiscutibilmente legate all’epigenetica: la sindrome di Rett, la sindrome dell’X fragile e la sindrome ICF. Quello che è diventato evidente negli ultimi 10 anni è che la maggior parte delle malattie multifattoriali e caratterizzate da eziologia non-mendeliana sono o potrebbero essere indotte da alterazioni dell’epigenoma. Fra queste, sono in primo piano i tumori, le sindromi neurodegenerative e, in generale, le malattie associate all’invecchiamento.
Do
bbiamo pensare che l’epigenoma (l’insieme delle modificazioni epigenetiche di un organismo) viene stabilito alla fine dello sviluppo embrionale e poi mantenuto, a fronte di alcune regolazioni, durante tutta la vita dell’individuo. Nel corso della vita adulta, l’epigenoma può essere soggetto a modificazioni “non normali” che causano cambiamenti nello stato di attivazione di un gene. Per prendere l’esempio dei tumori, l’ipometilazione di un oncogene o l’ipermetilazione di un gene oncosoppressore danno luogo all’attivazione del primo e al silenziamento del secondo, creando un disequilibrio che può tradursi nell’insorgenza tumorale.
bbiamo pensare che l’epigenoma (l’insieme delle modificazioni epigenetiche di un organismo) viene stabilito alla fine dello sviluppo embrionale e poi mantenuto, a fronte di alcune regolazioni, durante tutta la vita dell’individuo. Nel corso della vita adulta, l’epigenoma può essere soggetto a modificazioni “non normali” che causano cambiamenti nello stato di attivazione di un gene. Per prendere l’esempio dei tumori, l’ipometilazione di un oncogene o l’ipermetilazione di un gene oncosoppressore danno luogo all’attivazione del primo e al silenziamento del secondo, creando un disequilibrio che può tradursi nell’insorgenza tumorale.
Un aspetto interessante delle modificazioni epigenetiche è che, al contrario delle mutazioni genetiche, non coinvolgono la sequenza nucleotidica del DNA e sono, per loro natura, reversibili. Questo vuol dire che sono anche potenzialmente trattabili attraverso i cosiddetti “farmaci epigenetici”, come già accade proprio per alcuni tumori. In virtù di questo, conoscere meglio le modificazioni epigenetiche e poter capire che determinati stimoli sono in grado di alterarle può diventare il primo passo verso una sorta di prevenzione.
Che rapporti ci sono tra epigenetica e stili di vita?
Esiste un rapporto molto più stretto ed esteso di quanto si potrebbe pensare. Dobbiamo abituarci a considerare le modificazioni epigenetiche come dei veri e propri “mediatori” di un gran numero di stimoli ambientali. L’ambiente in cui viviamo può infatti provocare cambiamenti nel nostro organismo attraverso vari fattori: nutrizione, stile di vita, esercizio fisico, esposizione ad inquinanti, stress di diversa natura. Per moltissimi di questi fattori è stata dimostrato che i meccanismi attraverso cui provocano dei cambiamenti sull’organismo passano tramite modificazioni epigenetiche. In molti casi si sta evidenziando che tale effetto è espletato anche in presenza di esposizioni “moderate”.
Nel caso di alcuni inquinanti, ad esempio, si sta scoprendo che dosi al di sotto di quelle che sono considerate tossiche sulla base delle precedenti conoscenze (cioè dosi che non provocano l’insorgenza di patologie gravi ed evidenti nel medio-breve periodo) sono in realtà in grado di provocare cambiamenti epigenetici responsabili dell’insorgenza di patologie nel lungo termine. Un discorso analogo si può fare per squilibri nutrizionali moderati, in presenza di deficit o sovradosaggi di nutrienti insufficienti a generare patologie ad essi associate che però causano alterazioni delle modificazioni epigenetiche.
L’esempio secondo me più eclatante viene però da studi condotti sugli effetti di stress comportamentali: si è dimostrato che far crescere animali da laboratorio in condizioni di “arricchimento ambientale” (la semplice presenza di oggetti e giochi nella gabbia) provoca l’attivazione di un gene, il BDNF, responsabile della maturazione neuronale e questo proprio tramite l’alterazione di meccanismi epigenetici. Trovo personalmente stupefacente che una differenza ambientale apparentemente così banale, e comunque in assenza di qualsiasi contatto con agenti chimico-fisici esterni, possa provocare una tale conseguenza.
L’epigenetica potrà indirizzare le terapie in modo più mirato ed efficace?
A mio avviso, più che indirizzare le terapie in modo più mirato, potrà dare vita a nuove forme di terapia. Il concetto di indirizzare le terapie mi sembra richiami alla mente più che altro una certa idea di “personalizzazione” della terapia sulla base del genotipo individuale. Nel caso dell’epigenetica, non so se si può parlare di “epigenotipo”, per il semplice fatto, sopra spiegato, che dobbiamo considerare l’epigenoma di un individuo come un carattere dinamico. Se esiste un epigenotipo individuale, magari legato ai diversi momenti della vita, ancora non lo sappiamo.
Mi sento invece abbastanza sicuro del fatto che presto l’uso di farmaci epigenetici si allargherà ad altri ambiti della medicina e della prevenzione. E in questa ottica mi sembrano di grande rilevanza gli studi volti a trovare delle correlazioni fra la nutrizione, lo stile di vita e l’epigenetica, perché configurano interventi, sia preventivi sia terapeutici, che non richiedono necessariamente l’assunzione di farmaci esogeni o di sintesi.
In quali settori delle neuroscienze vede un’utilità maggiore dell’epigenetica?
Al momento mi sembra che i settori più promettenti siano quelli relativi alle patologie psichiatriche, alle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento e alle patologie neurologiche dello sviluppo.
Per quanto riguarda queste ultime, oltre alle già citate sindromi di Rett e dell’X fragile, c’è da aggiungere la possibilità che l’epigenetica giochi un ruolo fondamentale nell’autismo; inoltre, stanno emergendo dati interessanti che collegherebbero deficit nutrizionali durante la gravidanza all’insorgenza di forme di ritardo mentale più o meno accentuato. Ad esempio è noto che il deficit di folato durante la gravidanza causa difetti di sviluppo del tubo neurale con gravi conseguenze sullo stato del feto; le nuove scoperte in campo epigenetico stressano la possibilità che pur senza arrivare a deficit veri e propri, scostamenti dal range ottimale di folato possano essere alla base di alterazioni dello sviluppo neuronale.
Anche per quanto riguarda le patologie psichiatriche, prima fra tutte la schizofrenia, si stanno accumulando evidenze che indicano una causa nelle alterazioni epigenetiche cui alcuni soggetti vanno incontro nel periodo perinatale e della prima infanzia. Tali alterazioni, modificando l’espressione di geni chiave della maturazione neuronale, possono causare disturbi psichiatrici che diventano evidenti in età più adulta.
Infine, esistono dati già molto significativi che associano patologie neurodegenerative tipiche dell’invecchiamento, quali l’Alzheimer e il Parkinson, a cause epigenetiche. Per queste patologia sono già stati individuati alcuni geni target che mostrano una deriva epigenetica nei soggetti malati. Anche in questi casi si sta facendo strada la teoria che alcune modificazioni epigenetiche avvengano nelle primissime fasi della vita, rimanendo “dormienti” fino a che l’attivazione di pathways molecolari legati all’invecchiamento o l’esposizione ad altri fattori scatenanti non ne induce la manifestazione dando origine alla patologia.
Cosa si aspetta nel prossimo futuro dagli studi e ricerche in epigenetica?
Le ricerche nel campo dell’epigenetica stanno facendo degli enormi passi in avanti in questi ultimi anni, grazie anche al rinnovato interesse che si è creato intorno a queste tematiche da quando si è cominciato a capire che le modificazioni epigenetiche possono avere un ruolo in molte patologie. Pertanto mi aspetto innanzitutto che si crei un circolo virtuoso in questo senso, con le nuove scoperte che facciano da volano a sviluppare nuove ricerche. L’avanzamento tecnico permetterà inoltre di studiare sempre più in dettaglio le modificazioni epigenetiche e magari di identificarne di nuove (ad esempio sta emergendo il ruolo dell’idrossimetilazione del DNA (fino a poco fa praticamente sconosciuta).
Mi auguro che le ricerche vadano di pari passo in due sensi: quello delle analisi cosiddette “genome-wide”, in cui si studiano le differenze su un grandissimo numero di siti, e quello delle analisi sequenza-specifiche, in cui si studia nel dettaglio il pattern epigenetico di un gene e i suoi cambiamenti. Se così non avvenisse, la grossa spinta che hanno oggi le analisi su larga scala rischierebbe di rimanere sterile in quanto identificare un sito di modulazione epigenetica associato ad un gene non è sufficiente a dare informazioni funzionali.
Infine, mi aspetto che, grazie ai chiarimenti sul ruolo dell’epigenetica nelle patologie, venga considerato e studiato l’utilizzo di terapie (farmacologiche, nutrizionali o perfino “comportamentali”) mirate a ristabilire o mantenere il pattern epigenetico non-patogenico.
Chi è Andrea Fuso
Ricercatore a contratto presso La Sapienza Università di Roma, Andrea Fuso conduce la sua attività di ricerca con il dipartimento di Psicologia, sezione di Neuroscienze e il dipartimento di Chirurgia “P. Valdoni”.
E’ laureato Scienze biologiche alla Sapienza Università di Roma nel 1997
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