...........Il principio attivo dei farmaci biologici è una sostanza prodotta oestratta da una sorgente biologica. Nel caso dei farmaci biotecnologici,
il principio attivo è ottenuto, in particolare, da procedimenti
biotecnologici, che comprendono tecnologie da DNA ricombinante,
l’espressione controllata di geni codificanti proteine biologicamente
attive nei procarioti e negli eucarioti, i metodi a base di ibridomi
e di anticorpi monoclonali. Appartengono alla categoria dei farmaci
biologici prodotti quali ormoni ed enzimi, emoderivati e medicinali
immunologici come sieri e vaccini, immunoglobuline ed allergeni,
anticorpi monoclonali.
I nuovi concetti farmacologici sono oggi alla base dell’utilizzo dei
farmaci biotecnologici, in genere proteine modificate che agiscono
selettivamente su recettori cellulari specifici. L’azione mirata del
farmaco influenza positivamente il risultato terapeutico, risparmia
le cellule sane, con un miglioramento del profilo di tollerabilità del
trattamento, a tutto vantaggio del paziente e della sua qualità di vita
I farmaci tradizionali (non biotecnologici) sono ottenuti da molecole
e reagenti chimici standard, quindi da materiale non vivente
tramite reazioni di chimica organica standardizzate e riproducibili
grazie alle metodiche analitiche attualmente disponibili; i prodotti
biotecnologici sono invece sintetizzati a partire da organismi viventi,
mediante tecniche di ingegneria genetica.
Un’altra caratteristica differenziante è il diverso peso molecolare
che riflette la diversa complessità strutturale (decine di migliaia di
Dalton per i biotech, centinaia di Dalton per i tradizionali).I medicinali
sintetizzati per via biotecnologica differiscono dalle
sostanze attive ottenute tramite metodiche di chimica farmaceutica
tradizionale per numerosi altri aspetti, tra cui, ad esempio, la complessità
strutturale, la stabilità del prodotto finale, e la possibilità di
differenti modifiche co- e post-traduzionali rilevanti (ad esempio, del
profilo di glicosilazione).
Inoltre, mentre i farmaci tradizionali costituiti da piccole molecole
sono prodotti tramite sintesi chimica, la maggior parte dei biofarmaci,
ottenuti tramite biotecnologie che operano su sistemi viventi
(microrganismi o cellule animali), presentano numerosi aspetti di
eterogeneità legati alla cellula ospite utilizzata, ai plasmidi impiegati
per transfettare/infettare la cellula ospite e per trasferire il gene necessario
al fine di indurre l’espressione della proteina voluta, nonchéalle condizioni di crescita e fermentazione e alle differenti metodiche
di purificazione. Tutti questi materiali e procedure presentano elementi
di unicità e non sono immediatamente trasferibili da un laboratorio
ad un altro contribuendo a determinare l’unicità del prodotto.
È importante sottolineare che i farmaci biologici non sono un’unica
classe, ma presentano differenti gradi di complessità, legata ad
esempio al peso molecolare, al meccanismo d’azione, al processo
di sviluppo e a quello di produzione. Pertanto, anche all’interno dei
farmaci biologici è possibile distinguere una “prima generazione”
quali ad esempio le eritropoietine, ed una “seconda generazione” di
molecole più complesse, quali ad esempio gli anticorpi monoclonali.
L’immunogenicità
Una caratteristica fondamentale dei prodotti biologici è la loro
immunogenicità, definita come la capacità di indurre una reazione
immunitaria nell’organismo: queste molecole vengono riconosciute
come “non-self” dall’organismo del paziente e, quindi, possono essere
neutralizzate nel loro effetto.
L’immunogenicità può essere clinicamente insignificante, ma in
alcuni casi può portare a conseguenze gravi (come l’anemia aplastica
per l’eritropoietina).
L’immunogenicità degli agenti biologici dipende da vari fattori,
tra cui:
• Laqualità del composto (impurità, contaminanti)
• Il processo di produzione
• La durata del trattamento
• La sede di somministrazione
• Il tipo di paziente (condizioni sistema immunitario, profilo genetico)
Peculiarità dei principi attivi biologici è che, a differenza di quelli
ottenuti per sintesi chimica, richiedono per la loro caratterizzazione
e controllo di qualità non solo una serie di esami fisico-chimico-biologici,
ma anche indicazioni sul processo di produzione: la struttura
molecolare dipende dal processo (“the product is the process”: cioè il
processo produttivo determina l’unicità del prodotto). Ne consegue
che la stessa molecola ottenuta da aziende diverse (o dalla stessa
azienda in seguito a modifiche di processo) può presentare modificazioni
strutturali significative e quindi differenti caratteristiche di
sicurezza ed efficacia. Le Autorità regolatorie controllano in maniera
rigorosa che ogni processo della filiera di produzione e di distribuzione
avvenga in ottemperanza alle Good Manufacturing Practices
(GMP) e alle Good Distribution Practices (GDP).
I farmaci biologici, per la variabilità intrinseca delle molecole e
per la complessità delle tecniche di produzione, sono particolarmente
difficili da caratterizzare e da riprodurre. Tale difficoltà cresce
in maniera proporzionale alla complessità della molecola originatrice:
ad esempio, una eritropoietina alfa con un peso molecolare
di circa 30.000 dalton è molto più “semplice” per dimensioni, peso,
caratteristiche di produzione e meccanismo d’azione rispetto ad un
anticorpo monoclonale che ne pesa oltre 145.000.
Vengono qui sintetizzati brevemente gli avanzamenti più importanti
che si sono avuti in alcune delle più vaste aree terapeutiche con
l’introduzione dei farmaci biotech....................................
Principali applicazioni cliniche dei farmaci
biotecnologici
Tumori I recettori per i fattori di crescita e le vie di trasduzione del segnale intracellulare
– “step” critici per la progressione della malattia in quanto in grado
di modificare l’espressione di geni e proteine coinvolti nella regolazione
della crescita, differenziazione e sopravvivenza cellulare – rappresentano
i bersagli, particolarmente attraenti e potenzialmente sfruttabili, della
maggior parte dei numerosi farmaci antineoplastici biotech oggi disponibili.
Gli anticorpi monoclonali diretti contro il Vascular Endothelial Growth
Factor (fattore di crescita dell’endotelio vascolare o VEGF), come il bevacizumab,
agiscono inibendo l’angiogenesi, processo di formazione di un
nuovo network sanguigno che alimenta il tumore.Trastuzumab, anticorpo
monoclonale impiegato nella neoplasia mammaria HER-2 positiva, interagisce
con il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2).
Nei tumori epiteliali (l’85% di tutte le neoplasie) sono invece oggi impiegate
e in fase di studio numerose altre molecole “biologiche” che bloccano
l’attività dei recettori per l’Epidermal Growth Factor (EGFR) di tipo 1 e 2 o
dell’enzima ciclo-ossigenasi di tipo 2.
Malattie renali In nefrologia l’avvento dei farmaci biotecnologici ha portato a una rivoluzione
nel trattamento dell’anemia uremica con l’introduzione delle molecole
eritropoietiche, e la prevenzione e il trattamento del rigetto da trapianto
d’organo, tramite l’impiego di anticorpi monoclonali.
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