orso castano: L'intuizione Lamarkiana necessita' di numerosi studi, per poter affermare e costruire paradigmi che mostrino i meccnismi di influenza diretta tra ambiente e DNA. E' questo, in sin sintesi l'end point dell'epigenetica, obiettivo non certo facile da dimostrare.
.1.0.0.0.- Premesse (link all'art.)
Un tossico xenobiotico, perché esplichi la sua azione sulla cellula, deve, prima di tutto
passare una barriera fondamentale che é rappresentata dalla membrana cellulare.
Non é, quindi inopportuna una revisione dei concetti relativi alla struttura della cellula e
della membrana citoplasmatica, in particolare. Vi sono, indubbiamente anche azioni esterne
alla membrana (azioni caustiche ecc.) ma, come concetto generale diremo che un tossico é
tale quando riesce a passare la membrana cellulare ed agire, successivamente sul materiale
endocellulare con inibizione di enzimi, alterazione di equilibri e/o, più drammaticamente,
incidere sul bagaglio genetico a livello del DNA.
Ne abbiamo già parlato in merito soprattutto al flusso di composti chimici attraverso la
membrana e alle leggi che governano tale flusso. É quindi importante esaminare un pò più il
dettaglio il ruolo e la struttura della membrana che riteniamo il punto cardine della
tossicodinamica di tutti i composti che agiscono sul citoplasma cellulare.
Il passaggio degli xenobiotici attraverso le membrane biologiche è funzione delle loro
caratteristiche chimico-fisiche, (dimensioni molecolari del xenobiotico, dalla sua solubilità in
acqua e nei lipidi, dal grado di ionizzazione e dalla relativa solubilità nei lipidi sia della forma
ionizzata che della forma non ionizzata) della dose di xenobiotico somministrato
iIn larga misura,poi, dipende dal grado e dalla velocità con cui lo xenobiotico viene
assorbito e poi distribuito ai tessuti, dal grado di legame con le proteine ematiche e tessutali,
dalla localizzazione dello xenobiotico a livello tessutale, dal grado e dalla velocità con cui lo
xenobiotico viene metabolizzato ed escreto.
Ora, assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed eliminazione degli
xenobiotici implicano il loro passaggio attraverso le membrane cellulari poiché gli
xenobiotici generalmente superano le diverse barriere organiche passando attraverso
le cellule e non tra le cellule.
Così, in definitiva, la membrana cellulare resta l'ostacolo comune a tutti i compartimenti
che lo xenobiotico attraversa nella sua distribuzione all'interno dell'organismo.
Più facile il superamento della membrana cellulare, più completo l'assorbimento
e ampia la distribuzione nell'organismo e viceversa.
Certamente non tutti gli xenobiotici superano le membrane cellulari con la stessa
velocità o con le stesse modalità. Ecco quindi l'importanza di conoscere il meccanismo con
cui lo xenobiotico le attraversa, poiché questo meccanismo condiziona la quantità di
xenobiotico che viene assorbita e distribuita.
.....1.2.1.4.0.- Processi di trasporto di metalli
Riportiamo, nella figura che segue, i quattro processi di trasporto prevalenti attraverso
la membrana citoplasmatica dei metalli:
1. Processi di trasporto carrier-mediated.
Sono quelli in cui alcune proteine (L) formano, con il metallo, un complesso solubile
nei lipidi, ML; il complesso diffonde entro la membrana, ed il metallo può essere rilasciato nel
citosol (il contenuto acquoso della cellula vivente). La maggior parte dei metalli entra nella
cellula attraverso questo percorso.
2. Processi di trasporto attraverso i canali proteici.
Ioni del metallo possono essere trasportati fra le proteine che si estende attraverso la
membrana e che presentano molti gruppi idrofilici.
3. Processi di trasporto per diffusione passiva.
Specie del metallo che sono solubili nei lipidi (non polari) si possono dissolvere nella
membrana e rapidamente attraversarla. Questo processo è invocato spesso spiegare
l’uptake rapido di metalli-alchili da organismi unicellulari.
4. Processi di trasporto per endocitosi.
1.2.3.0.0.- La ricezione d’informazioni o stimoli trasmessi dall'ambiente extracellulare
Le membrane biologiche possono avere dei siti atti a recepire dei messaggi, delle
informazioni provenienti dall'ambiente esterno. Questi siti sono particolari strutture chimiche,
dette «recettori» atte a trasmettere all'interno della cellula i messaggi di ormoni, di
neurotrasmettitori, di autacoidi presenti nell'ambiente extracellulare. Gli xenobiotici possono
interferire nella trasmissione di messaggi fisiologici a livello di questi specifici siti recettoriali.)
La conduzione dell'impulso nervoso è un fenomeno strettamente legato alle
membrane. Esso però si realizza soltanto nelle membrane di cellule eccitabili: nervosa o
muscolare.
A questo punto appare chiaro che le membrane biologiche, lungi dall'essere delle
barriere rigide, statiche, immutabili nel tempo, assolvono invece svariati ed importanti compiti.
Questi possono essere caratteristici per ogni tipo di cellula e possono variare per il
sopraggiungere di influenze esterne (arrivo di ormoni, di neurotrasmettitori, gli xenobiotici) o
comunque per il mutare delle condizioni ambientali. È importante allora conoscere le
proprietà strutturali delle membrane dal punto di vista fisiologico, patologico e farmacologico.
Sotto l'aspetto farmacologico, la comprensione dei fenomeni di membrana può aiutare
a rendere più efficiente o più selettivo l'assorbimento degli xenobiotici (i quali, prima di
giungere alla loro sede d'azione, devono superare un gran numero di barriere, rappresentate
appunto da membrane biologiche) oppure a ritardarne l'escrezione (a livello renale) così da
prolungarne la durata d'azione.
La superficie esterna della cellula possiede una netta carica negativa (da non
confondersi con la differenza di potenziale tra i due lati della membrana) che è dovuta
largamente alla presenza di residui di acido sialico delle glicoproteine. Tale acido sembra
implicato in un numero importante di funzioni cellulari.
La porzione glucidica della membrana (la parte esterna della membrana è ricca in
glicolipidi e glicoproteine) è probabilmente importante nel conferire proprietà antigeniche alla
superficie cellulare stessa. Gli ioni Ca2+, infine, si legano alla membrana e giocano un ruolo
determinante nel controllare la permeabilità della membrana e nell'aumentarne la resistenza
meccanica favorendo, probabilmente, legami crociati nella parte proteica della membrana
esterna.
Tale ione forma inoltre legami con l'acido sialico e con i componenti fosfolipidici delle
membrane, cosicché i complessi che ne derivano sembrano controllare la permeabilità della
membrana ad altri ioni.
In generale, minore la quota di Ca2+ legato alla membrana, maggiore la permeabilità
della membrana agli altri ioni. Ci sono dati abbastanza significativi che dimostrano come,
laddove le cellule sono in contatto tra di loro, vi sia un minor contenuto di Ca2+ legato alla
membrana. 27
Questa zona di aumentata permeabilità ionica crea aree di bassa resistenza che
facilitano la comunicazione tra le cellule, comunicazione resa possibile dalla fluidità della
componente lipidica della membrana.
A conclusione di quanto detto risulta evidente che i rapporti chimico-fisici e spaziali tra
le due componenti fondamentali delle membrane, fosfolipidi e proteine, sono non solo
importanti per il normale espletamento di tutte le funzioni delle membrane biologiche, ma
sono anche sensibili ad agenti esterni, siano essi ormoni, chemiotrasmettitori, tossine,
antigeni o xenobiotici, capaci tutti di modificare l'ordinamento strutturale del mosaico fluido
comunicando così determinate informazioni alle cellule. La fluidità della membrana, e in
particolare la libertà di movimento delle proteine in seno al doppio foglietto lipidico, è una
sorta di organo di senso delle cellule, le quali recepiscono così il linguaggio delle membrane.
Ciò permette alle membrane di svolgere un ruolo essenziale in quasi tutte le principali
funzioni cellulari.
1.2.4.0.0.- Proprietà chimico-fisiche degli xenobiotici e loro influenza sul passaggio
attraverso le membrane
Quanto finora esposto rappresenta una panoramica dei possibili meccanismi atti a
consentire il trasferimento degli xenobiotici da una parte all'altra delle membrane cellulari.
Resta tuttavia da sottolineare, come già accennato in precedenza, che tale trasferimento è
condizionato dalle caratteristiche chimiche, strutturali e funzionali delle membrane (di cui
abbiamo ampiamente discusso), ma è anche determinato dalle proprietà chimico-fisiche gli
xenobiotici. Vediamo ora in quale modo tali proprietà ne condizionano il passaggio attraverso
le membrane biologiche.
In generale, molti xenobiotici hanno molecole troppo ingombranti per poter passare
attraverso i pori, i canali esistenti nelle membrane, e quindi essi devono pertanto superare la
barriera costituita dalle membrane per diffusione attraverso la componente lipidica della
membrana stessa.
Nella grande maggioranza gli xenobiotici elettroliti deboli sono o acidi deboli o basi
deboli, presenti in soluzione sia nella forma dissociata che in quella indissociata. Spesso al
pH dei liquidi biologici sono solo parzialmente dissociati. La quota indissociata è in genere
liposolubile e soltanto questa può attraversare le membrane biologiche per semplice
diffusione attraverso i lipidi di membrana.
Di contro, la frazione dissociata è di solito incapace di penetrare la barriera lipidica a
causa della sua bassa solubilità nei lipidi. Nel caso che la parte ionizzata di un elettrolita
debole possa passare attraverso i canali di membrana, si distribuirà dai due lati della
membrana stessa in accordo al potenziale di transmembrana, esattamente come uno ione
inorganico ed in accordo al gradiente di concentrazione 28
La distribuzione di un elettrolita debole è comunque determinata dal suo pKa e dal
gradiente di pH attraverso la membrana. Dal momento che solo la forma indissociata della
sostanza è, come già detto, liposolubile e lipodiffusibile, la capacità di un xenobiotico ad
attraversare la membrana più o meno rapidamente dipenderà in stretta misura dalla
sua tendenza a ionizzarsi in soluzione acquosa ad un determinato pH. Questa capacità,
cioè il grado di ionizzazione di un composto ad un determinato pH, è indicato dal pK
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